Etude structurale d'une proteine bacterienne de resistance a la bleomycine

Structural study of a bacterial bleomycin resistance protein

• Auteur / Autrice : MARC BERGDOLL
• Direction : Dino Moras
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Résumé

Ce travail s'inscrit dans le cadre de l'etude de la resistance bacterienne aux antibiotiques. Le but en etait la determination par cristallographie de la structure de prb, la proteine qui confere la resistance envers la bleomycine a streptoalloteichus hindustanus. La structure, determinee a une resolution de 2. 3a, montre un dimere sur lequel deux sites actifs ont pu etre caracterises entre les deux protomeres qui sont associes par echange de bras n-terminaux. Peu de choses sont connues sur les mecanismes impliques lors de l'oligomerisation avec echange de bras mais une proline situee a la base du bras de la prb est importante pour l'echange. Son role a ete verifie par mutagenese dirigee et generalise par une analyse des banques de donnees de structures et de sequences. Chaque monomere est constitue de deux domaines identiques formes d'un feuillet antiparallele et d'une helice. L'occurrence de ce motif en 13 exemplaires dans 8 proteines differentes indique une stabilite elevee et laisse supposer qu'il s'agit d'un nouveau motif topologique. Deux proteines parmi les huit, une dioxygenase et une glyoxalase, sont tres semblables a la prb. En depit de sequences, de fonctions et de substrats differents, il a ete possible de montrer qu'elles possedent un ancetre commun. Cette parente suggere qu'au niveau bacterien, resistance aux antibiotiques et detoxification sont des notions proches. Elle etablit un lien entre resistance a la bleomycine et a la fosfomycine en montrant que prb et fosa sont homologues bien qu'elles exercent deux types de resistances differents. Enfin, cette homologie incite a penser que certaines prb pourraient etre ou avoir ete des metallo-enzymes impliquees dans la biosynthese des bleomycines. Il est etabli que dissemination et acquisition de resistances trouvent souvent leur origine chez les organismes producteurs d'antibiotiques mais une telle derive de la synthese vers la resistance n'avait pas encore ete demontree dans le cas de la bleomycine.