Synthèse et étude structure/fonction de polymères mimétiques des héparanes sulfates

Synthesis and study structure / function of polymers mimicking heparan sulphate

• Auteur / Autrice : Viviane Jeanbat-Mimaud
• Direction : Jean-Pierre Caruelle
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biotechnologie
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Paris 12

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polymères

Héparines

Résumé

Les heparanes sulfates (hs) des proteoglycanes membranaires ou matriciels sont des glycosaminoglycanes (gags) particulierement impliques dans la regulation de la biodisponibilite locale et de l'activite biologique des facteurs de croissance interagissant avec l'heparine, tels que les fgfs consideres comme representants de la famille des heparin-binding growth factors (hbgfs). Les hs interagissent avec ces fgfs, potentialisent leurs effets mitogenes, comme co-facteurs de liaison avec leurs recepteurs de haute affinite et les protegent contre les degradations proteolytiques. Des polymeres chimiquement fonctionnalises ont ete selectionnes pour leur analogie fonctionnelle avec l'heparine puis avec les hs en ce qu'ils sont depourvus d'activite anticoagulante et donc utilisables in vivo. Ces molecules se sont revelees etre de puissants agents de stimulation de la cicatrisation tissulaire et ont pour cette raison ete denommees rgta pour regenera ting agent. Ce travail a vise a synthetiser et a etudier les relations structure/fonction de ces differents polymeres en considerant :. L'importance des carboxylates et des sulfates, principaux groupements chimiques des gags impliques dans les interactions avec les fgfs. . La nature du squelette polymerique. Deux familles de polymeres ont ete etudiees. L'une possede un squelette polymerique glucidique (derives de dextrane) et l'autre un squelette non glucidique (derives du poly(acide--malique)). In vitro, certains polymeres presentent, avec des variations, fonction de leur definition chimique et de leurs doses d'action, des proprietes biologiques analogues a celles de l'heparine vis-a-vis des fgf1 et fgf2. Ils potentialisent leurs activites mitogenes, augmentent leur liaison au recepteur fgf-r1 et les protegent des actions de la trypsine et de l'elastase leucocytaire. Les resultats obtenus montrent qu'un polymere de definition donnee interagit differement avec le fgf1 et le fgf2. Il existe donc des interactions specifiques. De plus, la nature du squelette polymerique, donc la structure tertiaire, influe sur ces memes criteres d'etude. Par contre, l'utilisation de ces polymeres dans des modeles de regeneration musculaire et osseuse realisees in vivo chez le rat, revelent que la structure du squelette n'agit pas sur l'efficacite de ces rgtas puisque certains derives du poly(acide--malique) sont aussi efficaces que les meilleurs derives de dextrane. Cette observation ouvre de nouvelles perspectives d'applications. En conclusion des correlations entre l'efficacite in vivo de nouveaux rgtas, peuvent etre en partie presagees grace aux criteres in vitro selectionnes dans ce travail. Leur definition chimique doit repondre a une balance subtile entre les taux de groupements carboxylate et sulfate et eventuellement d'autres groupements. Il apparait par ailleurs que la structure chimique du polymere peut ne pas etre de nature glucidique. Cependant, si un polymere donne presente in vitro des interactions specifiques avec un seul type de facteur hbgf, il peut en revanche exprimer in vivo un pouvoir marque sur le processus cicatriciel.