Synthese asymetrique en serie pyrrolidine a partir d'un gamma-lactame alpha, beta-insature chiral

Asymmetric synthesis of substituted pyrrolidines from a chiral alpha,beta-unsaturated gamma-lactam

• Auteur / Autrice : Isabelle Baussanne
• Direction : Jacques Royer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Paris 11

Résumé

Ce travail presente la synthese asymetrique de pyrrolidines et pyrrolidin-2-ones diversement substituees, a partir d'un gamma-lactame alpha, beta-insature chiral. Le (r)-(-)-phenylglycinol incorpore au lactame est utilise comme agent de transfert de chiralite. Apres la mise au point d'une synthese simple et efficace du gamma-lactame alpha, beta-insature, l'etude de sa reactivite a ete entreprise. Celle-ci a permis de degager deux voies d'acces a des pyrrolidin-2-ones substituees en position 5. La premiere consiste a effectuer des reactions d'aldolisation avec un silyloxypyrrole, la seconde fait intervenir un n-acyliminium sur lequel sont additionnes des nucleophiles tres varies. Ainsi, grace a ces deux methodes, des analogues azotes de la muricatacine et des derives du gaba substitues en position 5 ont pu etre synthetises. La position 4 du gamma-lactame alpha,beta-insature est tres peu reactive vis-a-vis des additions de michael. Seuls des cuprates type gilman ont pu etre additionnes sans diastereoselectivite. Les additions 1,4 de ces cuprate sur les pyrrolidinones substituees en 5 (via le silyloxypyrrole), ont toutefois permis l'obtention de pyrrolidinones optiquement pures substituees en position 4 et 5. Des pyrrolidinones et des pyrrolidines, optiquement pures, mono et dialkylees en position 3 sont obtenues par alkylation diastereoselective du gamma-lactame alpha,beta-insature et de son homologue sature. L'alkylation sur des lactames substitues en 5 (via le n-acyliminium) permet d'obtenir des pyrrolidinones substituees en 3 et 5 avec une excellente diastereoselectivite. La substitution de cette position par des electrophiles fonctionnalises est beaucoup moins diastereoselective. Cependant, des substitutions de types s#n2 sur le derive brome en position 3, par des nucleophiles fonctionnalises, semble etre une nouvelle voie d'acces a des composes d'interet biologique (peptides a conformation restreinte)