Endotheline-1, monoxyde d'azote et veillissement des chondrocytes articulaires

• Auteur / Autrice : ABDEL-MAJID KHATIB
• Direction : Dragoslav Mitrovic
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

Introduction. Le veillissement articulaire s'accompagne tres souvent d'une degenerescence du cartilage. La cause de cette degenerescence et les mecanismes qui sous-tendent son apparition ne sont pas connus. Nous avons etudie les effets de l'endotheline-1 (et-1) et du monoxyde d'azote (no), sur les chondrocytes articulaires (ca) de rats jeunes (1 mois) et ages (18 mois). Resultats obtenus. Un effet biphasique de l'et-1 sur la synthese de l'adn a ete demontre. Une stimulation initiale (24 h) fait place a une inhibition. Cette inhibition est due a la production accrue du no et du gmpc. Les ca de rats possedent des recepteurs specifiques de l'et-1 qui sont majoritairement de sous-type a (eta). Le deplacement de 125i-et-1, fixe sur les recepteurs, est facilement realise avec et-1, et-2 et bq123 (un agoniste des eta) et beaucoup plus difficilement avec l'et-3 et l'irl1038 (un agoniste des etb). Les recepteurs ont ete aussi mis en evidence par l'immunofluorescence et l'expression des arnm specifiques des eta et des etb est demontre par rt-pcr. Le p. M. Des recepteurs est evalue a 47 kda par electrophorese en gel de polyacrylamide apres cross-linking. L'et-1 stimule aussi les syntheses des proteoglycannes, du no, de la pge 2, de l'ampc, du gmpc et active la pkc. Par ailleurs, les ca de rat produisent de l'et-1 et expriment l'arnm specifique. Cette production est stimulee par certains facteurs de croissance (igf-1, tgf, egf), par les cytokines (il-1 et tnf) et par le lps. No inhibe la synthese de l'adn, des proteoglycannes, des collagenes, de l'et-1 et de la pge 2 et stimule la production de l'ampc et de la gmpc. Les ca de rat produisent du no et cette production est stimulee par l'et-1, la pge 2, l'il-1, le tnf-, et le lps. Au moyen d'inhibiteurs specifiques de la synthese du no (ng-monomethyl-1-arginine) ou de la synthese du gmpc (ly83583), nous avons pu montre que le gmpc etait le principal facteur responsable de l'inhibition de la synthese du dna, induite par l'et-1, le no ou la pge 2. Les ca de rats ages produisent davantage d'et-1, expriment davantage de recepteurs de l'et-1 et l'et-1 y stimule davantage la synthese de l'adn, des proteoglycannes, des collagenes et de l'ampc. En revanche, ils produisent moins de no, de pge2, de gmpc et l'activite de la pkc y est plus faible a l'etat basal ou apres stimulation par l'et-1. En conclusion, ces resultats suggerent que le vieillissement des chondrocytes pourrait etre associe a la surproduction de l'et-1 et a une plus grande sensibilite a ce facteur.