Metabolisme des phosphoinositides dans les ilots pancreatiques et anomalies de l'insulinosecretion au cours du diabete non insulinodependant. Etude dans deux modeles chez le rat

Phosphoinositide metabolism in pancreatic islets and insulin secretory anomalies in non-insulin-dependent diabetes. Study of two rat models

• Auteur / Autrice : Laurent Morin
• Direction : MARIE-HELENE GIROIX
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

Le glucose et de nombreux secretagogues provoquent une acceleration du metabolisme des phosphoinositides (pi) dans la cellule b pancreatique. L'activation de la phospholipase c (plc) induit l'hydrolyse du phosphatidylinositol-4,5-biphosphate (ptdins-4,5-p#2) en inositol 1,4,5-triphosphate (ins-1,4,5-p#3) et diacylglycerol. Ces signaux provoquent une mobilisation du calcium intracellulaire et une amplification de l'influx calcique dans la cellule b, qui conduisent a l'exocytose des granules d'insuline. Le diabete non insulinodependant (dnid) est caracterise par une perte de la reponse secretoire des cellules b au glucose. Notre travail a consiste a etudier in vitro dans deux modeles animaux de dnid, le rat n-stz et le rat gk : 1) la secretion d'insuline et l'hydrolyse des pi en reponse au glucose et a divers secretagogues ; 2) l'effet du ca#2#+ et de l'atp sur le metabolisme des pi ; 3) l'activite des phosphatidylinositol kinases et de la plc. Nous avons montre que : 1) le defaut de la riposte secretoire au glucose est associe a un deficit du metabolisme des pi et de la production d'ins-1,4,5-p#3 dans les deux modeles de dnid alors que les agonistes neurohumoraux stimulent normalement l'hydrolyse des pi ; 2) le deficit du metabolisme des pi chez le rat n-stz provient, en partie, d'une anomalie de la phosphorylation des pi. Par contre, l'absence d'augmentation de la production d'atp chez le rat gk est probablement la cause essentielle de la diminution de l'hydrolyse des pi ; 3) l'activite ptdins 4-kinase est fortement reduite (60%) dans les deux modeles de diabete. Cette alteration n'est pas la consequence d'une reduction du pool de phosphatidylinositol ; 4) la plc dependante du ca#2#+ se retrouve en quantite normale dans les deux modeles de diabetes. En conclusion, il existe un deficit du metabolisme des pi dans les deux modeles de dnid etudies qui serait du, en partie, a une alteration du metabolisme oxydatif du glucose, mais aussi, a une ou plusieurs anomalies au niveau de la ptdins 4-kinase. Une analyse approfondie de ces lesions permettrait une meilleure comprehension des mecanismes impliques dans les anomalies de la secretion d'insuline.