Toxicite sur le developpement des inhibiteurs de la delta-7 sterol reductase chez le rat : modele d'etude pour le syndrome congenital humain : slo/rsh

Developmental toxicity of the 7-sterol reductase inhibitors in the rat : a model for the study of the human congenital syndrome slo/rsh

• Auteur / Autrice : Martine Kolf-Clauw
• Direction : Charles Roux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

Le syndrome polymalformatif humain smith-lemli-opitz (slo/rsh), autosomal recessif, peut comprendre plusieurs anomalies de developpement, de gravite variable : dysmorphie faciale, microcephalie, retard psychomoteur et staturoponderal, anomalies des organes genitaux, des extremites, diverses anomalies viscerales. Ce syndrome a ete recemment associe a un deficit de l'activite de la 3-hydroxysteroide-7-reductase expliquant hypocholesterolemie et accumulation de 7-dehydrocholesterol (7-dhc) chez les patients. Afin de reproduire les anomalies biochimiques du syndrome slo, des rattes gestantes ont recu une dose unique d'ay9944, inhibant la 7-dhc reductase. L'evolution des sterols au cours de la gestation a ete suivie parallelement par colorimetrie et par cg-sm. La technique colorimetrique sous-estime l'hypocholesterolemie, car elle a mesure 70% du 7-dhc dans un essai de supplementation. Nos resultats en gc-sm ont montre l'interet de ce modele animal ; apres administration le 4eme jour de gestation, 77% des foetus ont presente une agenesie hypophysaire a j21. L'induction d'holoprosencephalies de diverses gravites avec une autre molecule, le bm15766, a permis de demontrer que la teratogenese est due a l'inhibition enzymatique. Les anomalies cranio-faciales ont ete precisees, cette etude a confirme que l'agenesie hypophysaire isolee est la forme mineure de l'holoprosencephalie. Les domaines d'expression des genes otx1, otx2, emx2, pax6 ont ete analyses par hybridation in situ sur coupes seriees, avec reconstructions tridimensionnelles. Sur des embryons de 23 somites, des anomalies morphologiques du prosencephale ont ete observees, associees a des lacunes d'expression des genes otx1 et otx2, surtout en partie dorsale et laterale du prosencephale. L'anomalie la plus frappante a ete l'absence du signal otx2 ventralement au niveau de l'infundibulum, et sa deletion rostrale, associee a une absence de tissu. Nos resultats sont compatibles avec l'hypothese d'une perte de fonction de shh, suggeree dans le slo.