Etudes de la tolerance et de la selection positive des lymphocytes t cd4#+ dans des modeles de souris transgeniques

Studies of t-cell tolerance and positive selection of cd4#+ t lymphocytes in transgenic mouse models

• Auteur / Autrice : LAURENT GAPIN
• Direction : JEAN KANELLOPOULOS
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

La tolerance des lymphocytes t aux proteines du soi avait ete etudiee pour les peptides des regions immunodominantes (id). Nous avons explore le role des peptides sous-dominants du lysozyme du blanc d'oeuf de poule (hel) dans l'induction de la tolerance chez des souris transgeniques pour hel. Chez les souris d'haplotype h-2#d, l'immunisation par hel entraine une reponse t contre la region id 102-120. Nous avons produit un hel mute dans la region id (hel). Cette proteine a permis de mettre en evidence deux regions sd (7-31 et 45-67), produites au cours de l'appretement du hel. Celles-ci sont faiblement immunogenes mais aussi tolerogenes que la region id chez les souris tghel. Nous avons etudie le repertoire des lymphocytes t contre le determinant sd 7-31 et son appretement par les cellules dendritiques et les lymphocytes b. Nos resultats ont demontre qu'il existe un repertoire t contre ce peptide. Sa faible immunogenicite vient de ce que les cellules dendritiques ne presentent que le peptide id, alors que les lymphocytes b appretent les deux peptides 7-31 et 102-120. L'immunisation de souris tghel par helm provoque une rupture de tolerance au hel. Des cellules t specifiques de la region mutee cooperent avec des cellules b anti-hel/hel et provoquent la secretion d'autoanticorps. Ceux-ci n'entrainent pas de diversification de la reponse t contre les peptides cryptiques mais favorisent l'apparition de cellules t anti-peptide id. En effet, les autoanticorps pourraient diminuer la concentration en autoantigene circulant et laisser echapper des cellules t autoreactives de faible affinite. La selection positive des thymocytes cd4#+ requiert l'expression de molecules de classe ii du cmh dans le thymus. Le role des peptides du soi associes a ces molecules reste controverse. Chez des souris tg qui expriment un seul complexe peptide/molecule de classe ii, de nombreux thymocytes cd4#+ sont selectionnes positivement et leur repertoire t est qualitativement aussi complexe que celui de thymocytes provenant de souris normales. Aucune expansion clonale particuliere n'est detectee. Le peptide est donc capable de selectionner positivement un repertoire divers dans la majorite des sous-familles v sauf pour certaines d'entre elles qui sont defavorisees.