Porphyrie aigue intermittente : contribution a l'etude de la physiopathologie et de la pathologie moleculaire

Molecular basis and pathogenesis of acute intermittent porphyria

• Auteur / Autrice : Hervé Puy
• Direction : Yvan Touitou
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

La porphyrie aigue intermittente (pai) est une maladie genetique, de transmission autosomique dominante, resultant d'un deficit en porphobilinogene desaminase (pbgd), troisieme enzyme de la voie de biosynthese de l'heme. La premiere partie de nos travaux est consacree a l'etude des bases moleculaires de la pai. Nous avons applique une strategie d'analyse du gene pbgd associant un criblage moleculaire par electrophorese en gradient de gel denaturant suivie d'un sequencage direct des fragments a mobilite electrophoretique anormale : 121 familles de pai ont ete etudiees, 109 mutations ont ete trouvees, 78 etaient differentes et 39 non publiees. Deux mutations de novo ont ete decouvertes. Cette technique a permis d'evaluer les limites du diagnostic enzymatique, de proposer une strategie moleculaire directe pour la detection des porteurs asymptomatiques et d'etudier la prevalence des mutations du gene pbgd dans la population francaise. La deuxieme partie de nos travaux a porte sur la physiopathologie des crises aigues de pai. En combinant l'investigation clinique chez l'homme et les etudes experimentales chez l'animal, nous avons mis en evidence le role des anomalies du metabolisme du tryptophane dans l'expression clinique de la pai : la carence cellulaire en heme entraine chez les patients porphyriques un deficit de l'activite tryptophane pyrrolase hepatique, une elevation du tryptophane libre et de la serotonine circulante. Chez ces patients nous avons egalement retrouve un deficit majeur de la production de melatonine, hormone pineale synthetisee a partir de la serotonine et intimement lie au synchronisme des mammiferes avec leur environnement. Les donnees experimentales suggerent un effet inhibiteur du premier precurseur de l'heme, l'acide aminolevulinique (ala) sur l'activite n acetyl transferase dans la glande pineale. Cette premiere demonstration in vivo, ex vivo, et in vitro d'un effet toxique direct de l'ala ouvre egalement de nouvelles perspectives sur l'influence des perturbations environnementales dans l'expression clinique de la pai.