Modulation du complexe majeur d'histocompatibilite de classe i (cmh-i) par la proteine nef du vih

Down-modulation of the major histocompatibility complex class i (mhc-i) induced by hiv nef protein

• Auteur / Autrice : SYLVIE LE GALL
• Direction : Jean-Michel Heard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

L'expression du complexe majeur d'histocompatibilite de classe i (cmh-i) est reduite a la surface des cellules infectees par le vih-1. Nous montrons que la modulation du cmh-i est due a l'expression de la proteine nef. En l'absence de nef, le cmh-i est stablement exprime a la surface des cellules. Dans des lymphocytes t exprimant nef, le cmh-i est internalise, accumule dans les endosomes puis degrade dans les lysosomes. La modulation du cmh-i induite par nef necessite une tyrosine du domaine cytoplasmique de la chaine lourde. Cette tyrosine est conservee parmi les domaines cytoplasmiques de hla-a et b mais est remplacee par une cysteine dans hla-c. Nef ne module pas hla-c. L'adressage de proteines dans la cellule repose souvent sur un motif tyrosine cytoplasmique, qui permet la concentration des molecules dans des vesicules recouvertes de clathrines. Ce motif interagit avec la proteine des complexes ap. Les complexes ap-1 participent a la formation des vesicules bourgeonnant a partir du trans-golgi, alors que les vesicules recouvertes de complexes ap-2 sont formees a la membrane plasmique. Ces vesicules transportent des molecules vers les endosomes. En presence de nef, le cmh-i est retenu dans des vesicules recouvertes de clathrine et majoritairement de complexes ap-1. Nef derouterait le cmh-i a partir du trans-golgi vers les endosomes, en revelant le motif tyrosine aux complexes ap-1. En systeme double-hybride, nef interagit avec les proteines 1 et 2. Nef servirait d'adapteur entre le cmh-i et les complexes ap au niveau du trans-golgi et a la membrane plasmique. Nef est indispensable au developpement du sida. La modulation de hla-a et b et pas de hla-c par nef pourrait masquer la cellule infectee aux lymphocytes t cytotoxiques sans l'exposer a la lyse par les cellules nk, et ainsi participer au role de nef dans la pathogenese du vih.