Synthese de nouvelles classes d'amino acides ; application a la determination de la conformation bioactive de la substance p

• Auteur / Autrice : Philippe Karoyan
• Direction : Gérard Chassaing
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Ce travail de these s'inscrit dans un programme de recherche sur les recepteurs des tachykinines, recepteurs hepta-transmembranaires couples aux proteines g. Il a pour but de preciser la structure tridimensionnelle que la substance p adopte lors de l'interaction avec le recepteur nk-1 humain. La strategie iterative utilisee allie syntheses organique et peptidique, etudes structurales, mesures d'affinite et d'activite biologique. L'etape initiale consiste a minimiser la flexibilite de la substance p en introduisant des amino acides contraints et a relier les proprietes biologiques des analogues a leurs caracteristiques structurales. Differents modes de contraintes ont ete explores (dehydroamino acides, introduction de deux methyles en position o, o' sur la phenylalanine, n-methyl amino acides, prolines fonctionnalisees par diverses chaines laterales d'amino acides naturels sur le carbone ). Nos recherches sur la preparation de cycle pyrrolidine bifonctionnalise (motif proline) nous ont permis de trouver une nouvelles voie de cyclisation regio- et stereoselective, qui repose sur l'addition d'enolate zincique sur une double liaison non activee. Cette methode a permis d'obtenir plusieurs prolinoamino acides optiquement purs. Les sondes dehydroamino acide et o, o' dimethylphenylalanine ont ete synthetisees selon des methodologies deja utilisees au laboratoire. Une synthese asymetrique rapide de n-methyl amino acides a ete developpee. Apres incorporation en position 7, 8 ou 11 de la substance p, les consequences structurales tant au niveau du squelette que de l'orientation de certaines chaines laterales ont ete etudiees par rmn. Les proprietes biologiques des analogues ont ete evaluees par des mesures d'affinite et d'activite. Ces resultats, integres a ceux precedemment obtenus par le laboratoire, vont permettre d'affiner, par dynamique moleculaire, la structure bioactive de la substance p.