Synthese de glycosides susceptibles de mimer les pharmacophores de l'amphotericine b et de ses derives

• Auteur / Autrice : CATHERINE MICHAUD GUYARD
• Direction : STANISLAS CZERNECKI
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

L'amphotericine b (amb) est un macrolide polyenique utilise cliniquement pour ses proprietes antifongiques. L'amb et un certain nombre de ses derives, possedent aussi des proprietes anti vih. Dans l'objectif de trouver le ou les pharmacophores responsables de ces proprietes biologiques, nous avons synthetise des glycosides mimant certaines regions de l'amb. Le 3-amino-3-desoxy-d-glucose a ete choisi comme analogue de la mycosamine. La partie hemicetal de l'amb a ete symbolisee par un derive du glucose et un noyau aromatique. Une serie d'analogues pour lesquels la partie hydrophile a ete representee par des unites glucidiques variees et la partie hydrophobe par des chaines alkyles de longueur et de degre d'insaturation variables a aussi ete synthetisee. Pour la synthese de ces glycosides, deux methodes principales ont ete utilisees : la methode de schmidt lorsque l'accepteur de glycosyle est stable en milieu acide et la methode de koenigs knorr dans les autres cas. Les resultats obtenus pour les differents donneurs de glycosyle ont revele que les derives du glucose, du lactose et du 3-azido-3-desoxy-d-glucose ont des reactivites comparables, alors que les derives du galactose sont plus reactifs et donnent une meilleure sereoselectivite. Dans tous les cas, les produits cibles ont ete obtenus avec des rendements corrects. Tous les composes ont ete evalues contre le vih et une souche de champignons (cryptoccocus neoformans). Parmi les glycosides d'alkyle a longue chaine, le -d-glucopyranoside de z-11-hexadecenyle presente une activite antifongique interessante. D'autres derives modifies au niveau de la chaine laterale et de l'unite glucidique ont ete synthetises et se sont aussi reveles actifs. Aucun des composes synthetise n'a revele d'activite anti vih, nous permettant de supposer que les pharmacophores de l'amphotericine b responsables de l'activite anti vih et antifongiques sont distincts.