Apoptose neuronale et modifications de la proteine tau et de l'app

Neuronal apoptosis and modifications of tau protein and app

• Auteur / Autrice : MATHIEU LESORT
• Direction : Jean-Jacques Hauw
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

La mort neuronale est une des caracteristiques fondamentales de certaines maladies neurologiques aigues ou chroniques. Au cours des affections aigues la perte neuronale est en partie liee a des phenomenes necrotiques. Les mecanismes pathologiques conduisant a la mort neuronale au cours des affections chroniques semblent plus complexes ; ils pourraient inclure des processus de types apoptotiques. Certaines pathologies moleculaires (ex : tau et app) sont presentes dans ces affections. La relation entre l'apoptose neuronale et la presence de formes biochimiques particulieres de proteines est mal connue. Nous avons etudie les modifications pathologiques de la proteine tau et du precurseur de la amyloide au cours de l'apoptose neuronale induite in vitro. Dans des cultures primaires de cellules corticales de rat et dans des neurones humains (lignee hnt), nous avons induit un processus de mort neuronale excitotoxique par nmda. Cette toxicite cellulaire produit l'apparition de blebs. Des etudes en microscopie laser confocale revelent dans les blebs et au niveau du corps cellulaire une augmentation de l'immunoreactivite app. L'excitotoxicite produit deux types de mort neuronale, la necrose et l'apoptose. La mort neuronale apoptotique est associee a une augmentation de l'immunoreactivite cytoplasmique de l'app. Dans un modele assez pur d'apoptose, des depots d'app sont detectes en peripherie des cellules apoptotiques et une augmentation de la liberation d'app est revelee par immunoblot. Enfin, nous avons etudie la resistance neuronale a l'apoptose selon l'etat de phosphorylation de la proteine tau (sites at8-tau-1). L'apoptose a ete induite par un stress excitotoxique ou par privation de facteurs trophiques. Des etudes immunohistochimiques montrent une plus grande sensibilite a l'opoptose des neurones dont la proteine tau est dephosphorylee au niveau de l'epitope tau-1. En conclusion, des lesions pathologiques de tau et de l'app accompagnent l'apoptose neuronale in vitro.