Apport de la consanguinité pour l'étude du déterminisme génétique des maladies

Contribution of consanguinity to the genetic study of diseases

• Auteur / Autrice : Emmanuelle Génin
• Direction : Françoise Clerget-Darpoux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Épidémiologie

Consanguinité

Génétique des populations

Résumé

Ce mémoire traite des avantages apportes la consanguinité pour la mise en évidence de gènes de susceptibilité à des maladies en utilisant des marqueurs génétiques. Deux types de maladies sont distingués, les maladies monogéniques dues à une mutation sur un gène et les maladies multifactorielles, dans lesquelles des facteurs génétiques et environnementaux peuvent interagir. Pour localiser le gène mute dans une maladie monogénique, on utilise les méthodes de la cartographie génétique et en particulier la méthode des lod scores (morton 1955). Cette méthode d'analyse de liaison génétiques nécessite de disposer de familles avec plusieurs individus atteints de manière a mettre en évidence une corrélation familiale entre le statut maladie et les marqueurs. Pour les maladies récessives, on dispose rarement de familles avec plusieurs individus atteints mais par contre, les malades consanguins sont en général fréquents. La méthode d'homozygosity mapping (lander et botstein 1987) tire partie de la consanguinité en utilisant des malades consanguins pour localiser les gènes impliques dans les maladies récessives. Le principe de la méthode est de rechercher, a l'aide de marqueurs génétiques régulierement espaces sur les génome, une région du génome ou des malades consanguins sont homozygotes. Dans cette thèse, nous avons cherché à définir la distance entre les marqueurs (la maille de filet) qu'il faut choisir pour faire le criblage sur le génome. Nous avons montré que cette maille dépend du nombre de méioses dans la boucle de consanguinité ; plus le nombre de méioses est grand et plus la maille devra être petite. Dans un second temps, nous avons discuté de l'informativité des individus en fonction de leur taux de consanguinité pour détecter une liaison génétique et pour affiner la localisation du gène. Pour les maladies multifactorielles, en utilisant des marqueurs génétiques , on peut déterminer si des gènes candidats (gènes dont la fonction suggère un rôle possible dans la maladie) sont bien des facteurs de risque et comment ils interviennent. Nous avons étudié les proprietés statistiques en présence de consanguinité de deux méthodes couramment employées, le test d'association par comparaison des génotypes au marqueur chez cas et témoins et le test de liaison base sur des paires de germains atteints. Nous avons pu montré que ces deux méthodes sont assez robustes au fait de négliger l'existence de consanguinité dans la population. Cependant, la consanguinité augmente la puissance de détection du rôle d'un gène candidat par l'une et l'autre des méthodes. Le gain de puissance dépend du mode d'action du gène candidat et est surtout important pour des facteurs récessifs ou quasi-récessifs. La thèse comprend deux parties (l'une sur les maladies monogéniques, l'autre sur les maladies multifactorielles) qui s'axent autour d'un article en anglais. Ces deux parties sont précedées d'un chapitre précisant les concepts et notions utilisés.