Etude du mecanisme de transduction du recepteur du colony stimulating factor-1 (csf-1)

Study of colony stimulating factor-1 (csf-1) receptor signal transduction

• Auteur / Autrice : Hervé Husson
• Direction : Bernard Rossi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Nice

Résumé

La liaison du csf-1 sur son recepteur induit la dimerisation de celui-ci, l'augmentation de son activite tyrosine kinase (tk), son autophosphorylation ainsi que la phosphorylation de nombreuses proteines. Les residus tyrosine phosphoryles du recepteur constituent alors des sites de liaison pour de nombreuses molecules cytosoliques impliquees dans la transduction du signal qui vont s'y lier via leurs domaines de type 2 homologues aux src kinases (sh2). Il s'agit notamment de la phosphatidylinositol 3-kinase (pi 3-kinase) et de la proteine adaptatrice grb2, qui est impliquee dans l'activation des map kinases. Le recepteur est ensuite ubiquitine et internalise, puis degrade et/ou recycle. Dans la premiere partie, nous avons montre que la proteine c-cbl, rapidement phosphorylee sur tyrosine en reponse au csf-1 s'associe simultanement a la pi 3-kinase et a crk-ii via leurs domaines sh2 respectifs. L'adaptateur grb2, constitutivement associe a c-cbl, se lie via son unique domaine sh2 au csf-1r active. Ces resultats montrent, pour la premiere fois, que c-cbl organise un complexe multi-moleculaire en reponse au csf-1, et induit une nouvelle voie d'activation de la pi 3-kinase. Un modele d'interaction entre ces differents composants est propose. Dans la deuxieme partie de ce travail, est presente l'effet de la mutation transformant l'arginine 777 du csf-1r en glutamine. Le csf-1r mute, exprime dans la lignee de cellules cho, perd 90% de son effet inducteur de la proliferation cellulaire en reponse au csf-1. Ce blocage est probablement cause par un defaut de dimerisation qui entraine une diminution importante (90%) de l'autophosphorylation, de l'activation des map kinases et une abolition de l'activation de la pi 3-kinase et de l'ubiquitination du recepteur. Par contre, l'internalisation n'est pas affectee. Ces travaux montrent que ce residu, situe dans une region tres conservee des tk, joue probablement un role fondamental dans la conformation du domaine intracellulaire.