Identification d'un antigene protecteur de leishmania major, et etude de la susceptibilite genetique aux pathogenes intracellulaires chez l'homme

Identification of a protective leishmania major antigen, and analysis of human genetic susceptibility to intracellular pathogens

• Auteur / Autrice : Frédéric Altare
• Direction : Nicolas Glaichenhaus
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Nice

Résumé

La leishmaniose est une maladie parasitaire provoquee par un protozoaire flagelle appartenant au genre leishmania, qui est injecte par un insecte diptere: le phlebotome. Les formes cliniques de la maladie varient de lesions cutanees benignes, a une visceralisation qui est fatale lorsqu'elle n'est pas traitee. De nombreuses etudes chez la souris ont montre le role preponderant des lymphocytes t cd4 th1 dans la guerison. En particulier, le transfert adoptif de clones t de type th1 protege des souris balb/c contre une infection par l. Major. Dans la premiere partie de ce travail, nous avons identifie l'antigene reconnu par un de ces clones t protecteurs, le clone th9. 1-2. L'immunisation de souris balb/c avec cet antigene, appele lack, les protege contre l'infection. La caracterisation de cet antigene a permis l'identification d'un epitope immunodominant, qui est responsable de l'expansion d'une population de lymphocytes t cd4 vb4/va8, au cours de l'infection. Des constructions de bcg recombinants exprimant l'antigene lack sont actuellement a l'etude en vue du developpement d'un vaccin chez l'homme. Dans la deuxieme partie, nous avons etudie la susceptibilite genetique aux pathogenes intracellulaires chez l'homme. L'infection disseminee idiopathique par le bcg nous a servi de modele d'etude des genes impliques dans la resistance a ces pathogenes intracellulaires. Cette etude nous a permis d'identifier un nouveau deficit immunitaire: le defaut complet d'expression du recepteur de l'interferon gamma, qui entraine une infection disseminee lethale par le bcg ou par des mycobacteries environnementales. L'identification d'un haplotype polymorphe autour du gene permet le diagnostic de ce nouveau deficit immunitaire congenital, mais egalement l'etude de la participation de ce gene dans la susceptibilite a d'autres pathogenes intracellulaires, comme dans le cas de la lepre ou de la tuberculose