Synthese de ligands tetradentes n#2s#2 en vue du radiomarquage de vecteurs immunospecifiques pour des applications diagnostiques et therapeutiques en cancerologie

Synthesis of n#2s#2 tetradentate ligands for immunospecific vector labeling for diagnosis and therapeutic applications in cancerology

• Auteur / Autrice : Eric Franck Benoist
• Direction : Jean-François Gestin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques fondamentales et appliquées. Psychologie. Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Nantes

Résumé

La localisation ou la destruction selective des cellules cancereuses par un agent radiopharmaceutique est un concept particulierement attractif. Il repose sur la vectorisation specifique, au sein meme de la masse tumorale, de radioelements dont le rayonnement permettra soit la visualisation des tumeurs, c'est la radioimmunoscintigrapie (emeteur ), soit leur destruction, c'est la radioimmunotherapie (emetteur , ). Generalement, le radioelement est couple au vecteur via un agent bifonctionnel chelatant (ou bca), le vecteur etant soit un anticorps monoclonal soit un haptene (peptide) ayant une grande affinite pour un anticorps bispecifique prealablement fixe sur la tumeur. Le role des bca est double. Ils doivent pouvoir a la fois se lier specifiquement au vecteur et complexer fortement le radioelement afin d'eviter sa dissemination in vivo. Notre objectif a donc consiste a developper de nouveaux bca complexant le technetium 99m() ou le cuivre 67 (), et evaluer leur stabilite vis a vis de ces metaux, en vue d'applications diagnostiques et therapeutiques. Nous avons synthetise diverses structures chelatantes n#2s#2 de type vinylogues de dithiocarbamates. Elles resultent de la condensation de sels de dithiolylium sur des diamines 1,2 (vicinales) ou 1,3, porteuse d'une fonction hydroxyle; cette derniere permet la fonctionnalisation de nos ligands par introduction d'un bras fonctionnel (linker) de type n-hydroxysuccinimide. L'etude (rmn, structures cristallographiques, estimation des constantes de stabilite par electrochimie, conditions de complexation. . . ) des complexes metalliques du cuivre et du technetium obtenus a partir de ces ligands a montre que les ligands issus de diamines vicinales etaient plus stables que ceux issus de diamines 1,3. De plus, contrairement au cuivre, la complexation du technetium necessite des conditions drastiques incompatibles pour les applications biologiques envisagees. Si le couplage de nos ligands sur un anticorps couple radiomarque au cuivre 67 n'a pu etre obtenu. En revanche, les premiers resultats obtenus avec un haptene (prealablement synthetise) comme vecteur sont encourageants meme si une legere modification de la structure du linker du ligand s'impose pour une meilleure stabilite de l'ensemble.