Synthèse d'imidazolopyrrolidinoses, analogues de la nagstatine, et d'imidazolyl-c-nucléosides

Synthesis of imidazolopyrrolidinoses, analogues of nagstatine, and of imidazolyl-c-nucleosides

• Auteur / Autrice : Hélène Rudyk
• Direction : Jacques Streith, Théophile Tschamber
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Mulhouse

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glucides

Glycosidases

Amidines

Imidazole

Résumé

Les alcaloïdes polyhydroxylés présentent un intérêt considérable en raison de leurs propriétés chimiothérapeutiques - immunorégulatrices, antidiabétiques, anticancéreuses et antivirales. De plus ils peuvent constituer des outils utiles pour la compréhension des mécanismes réactionnels des glycosidases. Nous nous sommes intéressés à la synthèse d'alcaloïdes polyhydroxylés particuliers, couplés à un cycle imidazole. Ces composés, à l'instar de la nagstatine, pourraient présenter des propriétés inhibitrices de glycosidases. Dans un premier temps nous avons étudié les voies de synthèse d'imidazolylsucres linéaires, à partir de divers hydrates de carbone commerciaux. Notre travail a consisté à adapter la méthodologie de Schunack (condensation de formamidine sur une cétone α-hydroxylée pour la synthèse du cycle imidazole) aux hydrates de carbone commerciaux optiquement purs ; la synthèse s'effectue par condensation dans l'ammoniac liquide sous pression (ca 40 atm), à 80°C, du sucre avec la formamidine en léger excès. Cette méthode a permis de synthétiser les imidazolylsucres linéaires à partir de D-glucose, D-mannose, D-fructose, D-galactose et L-sorbose, D- et L-arabinose, D-xylose, D-érythrulose et L-rhamnose. Nous nous sommes également attachés à faire varier le substituant porté par l'imidazole en faisant varier l'amidine (formamidine, acétamidine, benzamidine) réagissant avec le sucre. Par la suite les imidazolylsucres linéaires synthétisés à partir des hexoses naturels commerciaux nous ont permis d'accéder aux imidazolyl-C-nucléosides en une seule étape, par chauffage du chlorhydrate correspondant. L'un des C-nucléosides, l'α-D-1-(4-imidazolyl)-érythrose a montré une faible activité envers l'α-galactosidase d'Escherichia coli (30%) et de β-galactosidase de jack-bean (20%) à une concentration de 1mM. La partie essentielle de notre travail consistait à synthétiser en deux étapes les imidazolopyrrolidinoses à partir des imidazolosucres linéaires protégés de façon adéquate. Nous avons ainsi préparé des composés bicycliques en série L-ribo, L-lyxo, D- et L-érythro et D-thréo. Nous avons fait tester les trois derniers composés pour leur activité inhibitrice de glycosidases. Seul l'imidazolo-D-thréo-pyrrolidinose a montré une activité (47% α-mannosidase de jack-bean à 1 mM).