Synthèses et évaluations biologiques de phosphonates analogues du mannose 6-phosphate, substrats potentiels du récepteur mannose 6-phosphate

Synthesis and biological activities of mannose 6-phosphonates analogues of the mannose 6-phosphate, potential substrates of the receptor mannose 6-phosphate

• Auteur / Autrice : Carole Vidil
• Direction : Jean-Louis Montero
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique, minérale, industrielle
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Montpellier 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Wittig, Réaction de

Conjugués anticorps-médicament

Cathepsines

Hormones -- Récepteurs

Biosynthèse

Synthèse (chimie)

Emploi en thérapeutique

Dérivés

Phosphonates

Thérapie génique

Immunothérapie

Cancer du sein

Résumé

Le recepteur mannose 6-phosphate (rm6p) transporte les enzymes lysosomales via la reconnaissance de l'<<<>etiquette<>>> mannose 6-phosphate. Parmi ces enzymes, la cathepsine d (cath d) est impliquee dans le developpement metastatique du cancer du sein. Il a ete montre anterieurement, que la neoglycoproteine bsa(m6p)#3#0 inhibait fortement, in vitro, la migration des cellules metastatiques par blocage des rm6p. Mais la liaison p-o des phosphates est facilement hydrolysable par les phosphatases presentes dans les cellules. Afin de pallier a ce probleme nous avons synthetise deux phosphonates analogues du m6p, l'un isostere qui presente une tres bonne affinite vis-a-vis des rm6p, l'autre non isostere qui ne presente aucune affinite vis-a-vis de ces memes recepteurs. Nous avons par consequent prepare un phosphonate analogue isostere du m6p, fonctionnalise en position anomerique. Par l'intermediaire de ce bras espaceur, le residu m6pn a ete couple a la bsa. Le bioconjugue ainsi forme a vu son activite biologique testee vis-a-vis de la migration et de la proliferation cellulaire. Le meme residu m6pn a ete couple a un derive du cholesterol pour former le neoglycolipide m6pn/csa. Ce dernier a permis d'etudier les phenomenes de reconnaissance cellulaire. L'association <<<>vesicules geantes-m6pn/csa<>>> permet donc un ciblage vers des cellules exprimant le rm6p et pourrait donc constituer un outil puissant d'investigations dans le domaine de la therapie genique (ciblage de plasmide).