Recherche Avancée

Thèse soutenue

Nouveaux composés cyclohexaniques antagonistes du leucotriène B4 : synthèse et relations structure-activité

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Auteur / Autrice : Jean-Marc Poudrel
Direction : Jean-Pierre Girard
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie organique, minérale, industrielle
Date : Soutenance en 1997
Etablissement(s) : Montpellier 2

Résumé

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Le leucotriene b#4 (ltb#4) est un metabolite de l'acide arachidonique issu de la voie de la 5-lipoxygenase. C'est un activateur des fonctions leucocytaires qui intervient avec un role majeur dans le processus inflammatoire de nombreuses maladies (colites ulceratives, maladie de crohn, arthrite, goutte, asthme, psoriasis, etc). La decouverte de composes antagonistes d'action au niveau des sites recepteurs du ltb#4 devrait permettre de mieux comprendre le role physiopathologique propre a ce mediateur et fournir de nouveaux composes anti-inflammatoires plus specifiques. Notre conception de composes antagonistes du ltb#4 repose sur l'integration d'un motif cyclohexyle 1,3-disubstitue original au sein du systeme trienique caracteristique du ligand naturel. Nous avons developpe une strategie de synthese faisant intervenir une reaction de type wadsworth-horner-emmons entre un 3-oxo-cyclohexanecarboxaldehyde et des ylures de beta-cetophosphonates, puis la condensation de lithiens diversement fonctionnalises sur une cyclohexanone 3-substituee. Le controle de ces deux etapes cles a permis une etude des relations structure-activite dans cette serie originale. L'optimisation de la longueur des deux chaines substituant le noyau cyclohexyle, la modulation de la tete polaire acide, puis l'isolement des enantiomeres ont conduit a un compose deux mille fois plus affin. Par ailleurs, la presence et la stereochimie de la fonction hydroxyle allylique ainsi que l'orientation de la tete polaire sont des facteurs determinants pour l'activite biologique de nos composes. L'excellente affinite de notre meilleur candidat potentiel (ic#5#0 = 40 nm) valide a posteriori l'hypothese selon laquelle l'utilisation d'un noyau cyclohexyle 1,3-disubstitue mimant le systeme trienique du ltb#4 pouvait permettre d'obtenir des composes antagonistes originaux