Contribution à l'étude des mécanismes de l'interaction alcool-tabac dans l'étiologie du cancer de l'oesophage

Contribution to the study of molecular mechanism of the alcohol-tobacco interaction in the aethiopathogenesis of esophageal souamous cell carcinoma

• Auteur / Autrice : Mathilde Lechevrel
• Direction : Pascal Gauduchon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Toxicologie de l'environnement
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Metz

Mots clés

Mots clés contrôlés

Étiologie

Cancer

Oesophage

Alcool -- Toxicologie

Toxicologie

Tabac

Résumé

Le mécanisme de l'interaction alcool-tabac dans l'étiologie du cancer épidermoïde de l'œsophage est mal connu. Une hypothèse serait que l'alcool modifierait l'expression des enzymes métabolisant les carcinogènes du tabac au niveau du foie et de l'œsophage. Nous avons mesuré dans un premier temps l'influence de différentes boissons alcoolisées (vin, cidre, bière whisky, calvados fermier ou industriel, éthanol seul) sur le métabolisme de certaines nitrosamines chez des rats traités de manière aiguë, puis exposé à la n-méthylbenzylnitrosamine. Une induction significative du cyp2e1 en rapport avec le taux d'éthanol a été observée dans des microsomes de foie, mais non dans des microsomes œsophagiens. Aucune influence de la nature de l'alcool consommé n'a été observée sur le taux d'adduits de méthylation et le niveau d'expression des cytochromes dans le foie et l'œsophage. Chez l'homme, notre première approche a été de confirmer la présence des p450 impliqués dans l'activation des carcinogènes du tabac dans des muqueuses œsophagiennes non néoplasiques et de rechercher une augmentation de l'expression en cas de consommation excessive d'alcool et de tabac. Les cyp1a1/2, 2e1 et 3a3/4 ont été détectés mais aucune relation significative n'a pu être mise en évidence entre le taux de protéines, le taux des transcrits et le nombre de cigarettes et de boissons alcoolisées. L'endommagement de la muqueuse œsophagienne à la suite d'une exposition directe aux boissons alcoolisées bues chaudes est susceptible d'induire une augmentation de la prolifération cellulaire qui pourrait contribuer au processus carcinogène. Nous avons montré par immunohistochimie, une prolifération accrue (ki67) dans les zones d'œsophagites chroniques accompagnée d'une surexpression de p53 dans des muqueuses œsophagiennes non néoplasiques adjacentes à la tumeur et normales prélevées respectivement chez des patients (12 cas) et des volontaires sains (22) résidant dans une région à haute incidence, la Basse-Normandie. Une relation significative a également été mise en évidence entre l'apparition d'œsophagite chronique et la consommation de calvados et d'autres digestifs bus chauds. L'ensemble de ces résultats suggèrent fortement l'apparition d'un processus prénéoplasique dans des zones de muqueuses œsophagiennes qui apparaissent histologiquement normales

The molecular basis of the interaction between alcohol in the aetiopathogenesis of esophageal squamous cell carcinoma remains unclear. One hypothesis is that alcohol intake could modify the expression of enzymes metabolizing tobacco carcinogens in liver and esophageal mucosa. First, we tested the hypothesis that different alcoholic beverages could differentially induce expression of liver and esophageal cytochromes P450 in rats treated by various alcohols (wine, cider, beer, whisky, calvados brandy-farm produced or commercial, ethanol alone) and then exposed to N-methylbenzylnitrosamine. The data show that induction of CYP2E1 with acute alcohol treatment was predominantly determined by the ethanol content of the beverage and that in rat this induction is seen in liver but not in esophagus. The type of beverage does not affect cyrochromes expression and methylation adducts in liver and esophagus. Second, from a study realized on biopsies of non neoplastic mucosa, we support the hypothesis that human oesophageal mucosa can activate different tobacco carcinogens. The presence of CYP2E1, CYP1A1/2 and CYP3A3/4 was confirmed in this tissu. We have related the level of their expression to epidemiological data concerning tobacco and alcohol consumption ; however no significant increase was seen. The cell proliferation could contribute to carcinogenesis process. The study of expression of cell proliferation marker (Ki67) and of p53 protein in non neoplastic mucosa near the tumor (12 cases) and normal mucosa (22) from healthy volunteers shows an important cell proliferation accompagnied with p53 expression in oesophagitis area. The appearance of chronic oesophagitis was related significantly to the level of hot alcohol brandies intake. These data suggest that carcinogenesis process could appear early in chronic inflammatory areas of esophageal mucosa