Etude des interactions entre les facteurs de transcription ETS et AP-1 dans la régulation de la collagénase-1 et de la stromélysine-1

Interactions between ETS and ap-1 transcription factors in collagenase-1 and stromelysin-1 regulation

• Auteur / Autrice : Jean-Philippe Basuyaux
• Direction : Dominique Stéhelin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Lille 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transcription génétique

Oncogènes

Métalloprotéinases

Interactions protéine-protéine

Résumé

La collagenase-1 et la stromelysine-1 sont des métalloprotéases de la matrice (MMPS) qui dégradent différents composants des membranes basales et de la matrice extracellulaire. Les MMPS jouent un rôle critique dans le développement des cancers (invasion tumorale, angiogénèse, métastases). Les familles de facteurs de transcription fos-jun et ETS sont constituées d'oncoprotéines impliquées dans la génération de plusieurs cancers. C-fos et c-jun forment un dimère qui lie le site ap-1. L'induction via ap-1 est le mécanisme transcriptionnel majeur de l'expression de plusieurs MMPS. Toutefois, ap-1 n'agit pas seul. Les facteurs ETS lient des sites appelés EBS et coopèrent avec les facteurs ap-1. Nous montrons que erg est recrute sur un site EBS (-89) de la collagenase-1 par le dimère c-fos/c-jun lie au site ap-1 voisin (-72). Au contraire, erg n'induit pas la stromelysine-1 et il inhibe l'induction par ETS2 via un tandem EBS inverse (-216,-208) distant du site ap-1 (-70). Pour comprendre au niveau moléculaire la régulation de la transcription de la collagenase-1 et de la stromelysine-1, nous avons étudié les interactions protéiques directes entre ces facteurs de transcription. Nous montrons que erg et le complexe c-fos/c-jun lient ETS2. L'utilisation de protéines ETS2 tronquées indique que erg lie la région transactivatrice n-terminale de ETS2 et sa région c-terminale liant l'ADN. Le complexe c-fos/c-jun lie uniquement la région c-terminale de ETS2. De plus, l'interaction entre c-fos/c-jun et ETS2 est favorisée par un fragment présentant les deux sites EBS du promoteur de la stromelysine-1. Ces résultats suggèrent que des interactions protéiques entre des facteurs de transcription peuvent moduler différemment l'expression de gènes ayant des motifs semblables, mais organises différemment, comme pour la collagenase-1 et la stromelysine-1.