Approches biophysique, biochimique et pharmacologique de la cardiomyopathie du hamster syrien bio 14 : 6

Biophysical, biochemical and pharmacological studies on the bio 14:6 syrian hamster cardiomyopathy

• Auteur / Autrice : Nathalie Picollet-D'Hahan
• Direction : Christian J. Ducauze
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Institut national agronomique Paris-Grignon (1971-2006)

Résumé

Les cardiomyopathies hypertrophiques se caracterisent par une hypertrophie du muscle cardiaque d'origine inconnue. Les complications principales sont l'insuffisance cardiaque, les troubles du rythme, l'ischemie myocardique et surtout la possibilite d'une mort subite. Il s'agit d'une maladie rare, familiale dans environ 60% des cas, a caractere autosomal dominant. Quatre genes responsables de cette pathologie ont ete identifies, dont les genes de la chaine lourde de la myosine beta. Des retombees sont attendues de l'identification des differents genes impliques, mais a l'heure actuelle, le traitement medical reste de loin la modalite therapeutique la plus employee dans la maladie. Pour des raisons pratiques et ethiques evidentes, les etudes menees sur le tissu cardiaque humain necessitent des modeles experimentaux. Dans le but de valider notre modele de cardiomyopathie spontanee, le hamster syrien cardiomyopathe (cmh) de la lignee bio 14:6, nous avons recherche, par comparaison a une lignee saine de hamsters dores (f1b), les caracteristiques pathologiques connues du modele. Cette etude met en evidence une reduction de la duree de vie des cmh, une hypertrophie ventriculaire et hepatique, une surcharge calcique intracellulaire, une redistribution des isoformes de la myosine ventriculaire de la forme v1 (activite ca, atpasique la plus elevee) vers la forme v3 (activite ca, atpasique la plus basse) et une diminution de l'activite de la pompe na,k-atpase membranaire. L'hypothese d'une origine ischemique de la maladie ayant ete avancee, nous avons etudie les effets d'un traitement a long terme a la trimetazidine (tmz), agent anti-ischemique, utilise dans le traitement clinique de l'angine de poitrine. Les effets de la tmz se produisent, a la difference des anti-ischemiques classiques, sans alterer la pression sanguine ou les proprietes contractiles du coeur, suggerant une protection cellulaire directe. Cette etude a ete conduite en comparaison d'un traitement au verapamil, anti-calcique usuel. Les resultats revelent une augmentation de la duree de vie des cmh sous l'effet de la tmz mais pas du verapamil. La tmz possede, comme le verapamil, des proprietes anti-calciques. En revanche, elle reduit l'hypertrophie ventriculaire plus tot (220 jours vs 350 jours) que le verapamil. De plus, des 65 jours, la tmz augmente la quantite de v3 (et reduit celle de v1) et maintient ce profil constant tout au long du traitement. Le verapamil, des 220 jours diminue la quantite de v3 (et augmente celle de v1). Ces resultats mettent en evidence une dissociation entre le degre d'hypertrophie et le niveau de v3. Un co-traitement tmz+verapamil n'ameliore pas la duree de vie des cmh, a des effets similaires a ceux de la tmz seule sur le profil phenotypique de la myosine et n'a pas d'effets additifs sur l'hypertrophie ventriculaire. Enfin, les traitements ne modulent pas l'activite enzymatique de la na,k-atpase. La tmz, dont les proprietes ont ete evaluees in vivo et a long terme dans un modele de cardiomyopathie hypertrophique, possede des effets encourageants. Nous suggerons que le deplacement des isomyosines vers la forme v3 ne serait pas un facteur aggravant de la maladie mais un processus adaptatif, prolonge sous l'effet de la tmz. Cette hypthese pourrait expliquer, en partie, l'augmentation de la duree de vie des cmh.