Regulation de la transcription du gene de l'anhydrase carbonique ii par la 1,25-dihydroxyvitamine d3

Carbonic ahnydrase ii gene regulation by 1,25-dihydroxyvitamin d3

• Auteur / Autrice : ISABELLE QUELO
• Direction : Pierre Jurdic
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Lyon, École normale supérieure (sciences)

Résumé

La 1,25-dihydroxyvitamine d3 (1,25(oh)2d3) est un facteur essentiel de la differenciation osteoclastique au cours de laquelle sont exprimes des genes de differenciation tels que l'anhydrase carbonique ii (caii). L'expression du gene caii est directement regulee par la 1,25(oh)2d3 via son recepteur nucleaire, le vdr, dans les cellules monocytiques qui sont les precurseurs des osteoclastes. Nous avons montre la specificite cellulaire de la reponse a la 1,25(oh)2d3 du gene caii qui s'effectue par l'intermediaire de domaines de regulation differents, identifies dans le promoteur de ce gene. L'element distal, fonctionnel dans les cellules des lignees sl3 et mcf-7, est lie par l'heterodimere vdr/rxr sur lequel sont fixes leur ligands respectifs, la 1,25(oh)2d3 et l'acide retinoique 9-cis. L'element proximal, fonctionnel dans les macrophages de la lignee hd11 et les osteoblastes de la lignee ros 17/2. 8, est fixe par l'heterodimere vdr/rxr et sa fonction depend uniquement de la 1,25(oh)2d3. La regulation du gene caii via le vdre proximal ne semble donc pas restreinte aux cellules dans lesquelles le gene caii est exprime ni aux cellules du systeme hematopoietique. Un troisieme domaine de regulation a ete identifie dans le promoteur de ce gene, il s'agit d'un element de reponse a l'acide retinoique tout-trans. Cet element, colocalise avec le vdre distal, permet la reponse a l'acide retinoique tout-trans du gene caii apres surexpression de son recepteur nucleaire, le rar, dans les macrophages. L'oncoproteine v-erba du retrovirus aviaire aev antagonise l'activite du vdr et reprime l'induction par la 1,25(oh)2d3 du gene caii. Cette repression est indirecte et independante de sa fixation a l'adn. Le mecanisme d'action de v-erba ne passe pas par piegeage du rxr mais pourrait correspondre a la sequestration en solution d'un ou de plusieurs facteurs de transcription impliques dans la reponse hormonale du gene caii.