Thèse soutenue

Ciblage de haptènes bivalents radiomarqués par l'intermédiaire d'anticorps bispécifiques : application à la radioimmunothérapie de tumeurs solides

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Auteur / Autrice : Emmanuel Gautherot
Direction : Jacques Barbet
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance en 1997
Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université d'Aix-Marseille II. Faculté des sciences (1969-2011)

Résumé

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La radioimmunotherapie (rit) a l'aide d'anticorps monoclonaux directement radiomarques est limitee par la toxicite hematologique. Cette insuffisance de selectivite vis-a-vis des tissus sains est liee a la pharmacocinetique de l'isotope attache a l'anticorps. Des strategies de ciblage qui dissocient la pharmacocinetique de l'isotope de celle de l'anticorps sont donc necessaires. Le concept de ciblage affinity enhancement system (aes), base sur l'administration sequentielle d'un anticorps bispecifique, reconnaissant a la fois un antigene cible et un motif haptenique, et d'un haptene bivalent portant l'isotope, a ete applique avec succes en immunoscintigraphie. Le travail regroupe dans cette these a trait au developpement de l'aes pour la rit de tumeurs solides exprimant l'antigene carcinoembryonnaire. Dans un modele in vitro de micrometastase (spheroide multicellulaire), l'aes assure une diffusion rapide de l'activite en conservant les qualites de retention obtenues avec un ciblage direct. In vivo, plusieurs parametres (dose de reactifs, delai entre leur injection, affinite du haptene pour l'anticorps bispecifique), evalues dans un modele de tumeur colorectale humaine (lignee ls174t) greffee chez la souris nude, determinent l'efficacite et la qualite du ciblage. Ces experiences ont permis de definir plusieurs protocoles de rit avec l'iode-131. L'efficacite therapeutique et la toxicite associee varient en fonction de l'activite administree et du delai separant les injections. Avec l'aes, 36% des animaux traites par l'activite maximale toleree sont gueris. Par comparaison, le traitement par une igg ou son fragment f(ab')#2 marques a l'iode-131 ne permet qu'un ralentissement de la croissance tumorale. Chez l'homme, un essai clinique de dosimetrie realise chez des patients atteints de cancer medullaire de la thyroide et de cancer du poumon a petites cellules a confirme l'interet de l'aes pour la rit. Cet essai a ete suivi par une phase i de therapie dans les memes indications. Les resultats partiels indiquent une bonne tolerance du traitement en absence d'envahissement medullaire. Des reponses mineures et mixtes ont ete observees apres traitement par 370 mbq. Cet essai se poursuit vers des activitees plus elevees pour lesquelles une efficacite therapeutique est attendue.