Recherche Avancée

Thèse soutenue

Synthèses et activités antivirales vis-a-vis du virus de l'immunodéficience humaine de nouveaux analogues nucléosidiques

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Auteur / Autrice : NICOLAS MOURIER
Direction : Jean-Louis Kraus
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences médicales
Date : Soutenance en 1997
Etablissement(s) : Aix-Marseille 2

Résumé

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Les progres enregistres dans la lutte contre le vih ont considerablement evolues avec l'apparition de la triterapie. Toutefois, ce traitement clinique, qui demande encore a etre confirme, ne s'avere pas applicable pour tous les patients atteints par cette pathologie, d'ou la necessite de trouver d'autres molecules plus adaptees. Nous avons developpe dans ce but, de nouvelles approches prodrogues appliquees au cas du nucleoside 2',3'-didesoxy-3'-thiacytidine (lamivudine, epivir#). Dans ce memoire, sont exposes les differents concepts, les schemas retrosynthetiques et les resultats virologiques des analogues nucleosidiques qui ont servi de base a cette etude. Cette approche s'est traduite par la mise au point de drogues nucleosidiques susceptibles soit de traverser la barriere hemato-encephalique, soit d'etre vectorisees vers les macrophages pulmonaires. Nous avons par ailleurs synthetise des composes bipharmacophores, doues de proprietes d'inhibition a la fois au niveau des etapes de la transcriptase inverse, et de la protease du cycle de replication virale. Les analyses biologiques des activites anti-vih, realisees en culture cellulaire sur des cellules mt4, nous ont permis de montrer que certaines de ces prodrogues pouvaient etre sensiblement plus actives que la drogue nucleosidique parente dont elle derive. De plus, ces composes presentaient des proprietes anti-vih accrues vis-a-vis de cellules monocytes-macrophages infectees, ainsi que sur certaines souches virales dites resistantes. Ce memoire a donne lieu au depot de 2 brevets ainsi que 6 publications parues ou soumises a des revues internationales.