Etudes par résonance magnétique nucléaire de la stabilité, du métabolisme et de la toxicité d'oxazaphosphorinanes antitumoraux

Studies by nuclear magnetic resonance of stability, metabolism and toxicity of antitumor oxazaphosphorines

• Auteur / Autrice : Claire Joqueviel
• Direction : R. MARTINO
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie. Résonance magnétique nucléaire et médicaments
• Date : Soutenance en 1996
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Résumé

Le travail presente dans ce memoire concerne l'etude de deux oxazaphosphorinanes antitumorales, le cyclophosphamide (cp) et l'ifosfamide (if), agents alkylants phosphores tres utilises en clinique. C'est par resonance magnetique nucleaire (rmn) du phosphore-31, du carbone-13 et du proton, comme outils principaux d'investigation, que nous avons realise cette etude. Ce travail peut se diviser en 4 parties. Etude de la stabilite du carboxycyclophosphamide et du carboxyifosfamide, deux metabolites phosphores provenant respectivement du cp et de l'if, dans l'urine temoin a 2 ph (5,5 et 7,0) et 4 temperatures (25c, 8c, -20c et -80c). Ce travail a ete fait dans le but de montrer que la grande variabilite interindividuelle dans l'excretion urinaire du carboxycyclophosphamide et du carboxyifosfamide reportee en litterature pouvait provenir non seulement d'un polymorphisme genetique de l'aldehyde deshydrogenase mais aussi de l'instabilite chimique de ces deux composes. Nous avons defini des conditions de prelevement, de stockage et d'analyse des echantillons urinaires permettant de minimiser la degradation du carboxycyclophosphamide et du carboxyifosfamide. Etude chimique de la stabilite du carboxycyclophosphamide et du carboxyifosfamide dans differents tampons. Nous avons determine la structure des produits de degradation de ces deux composes afin de mieux apprehender leurs mecanismes d'hydrolyse en milieu acide et basique. Etude du metabolisme du cyclophosphamide a partir de l'analyse par rmn du phosphore-31 d'urines de patients traites par ce medicament. Nous avons mis en evidence plusieurs composes phosphores dont la presence n'avait jamais ete signalee et la structure de certains d'entre eux, en particulier celle des produits de degradation du carboxycyclophosphamide, a ete determinee. Etude de la cardiotoxicite du chloroacetaldehyde, metabolite du cp et de l'if, sur le modele cur isole perfuse de lapin par rmn du carbone-13. Nous avons mis en evidence la cardiotoxicite du chloroacetaldehyde et precise son metabolisme