Recherche Avancée

Thèse soutenue

Rôle et régulation des radicaux libres oxygénés et du TNF-alpha, produits par le macrophage alvéolaire au cours d'un processus inflammatoire pulmonaire, induit par la silice chez le rat

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Auteur / Autrice : Sandrine Gossart
Direction : Bernard Pipy
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiopathologie humaine
Date : Soutenance en 1996
Etablissement(s) : Toulouse 3

Résumé

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La silicose est une maladie pulmonaire caracterisee par une inflammation interstitielle et par le developpement de nodules silicotiques conduisant a une fibrose. Le macrophage alveolaire joue un role fondamental dans l'evolution de la maladie en produisant des mediateurs comme les radicaux libres oxygenes (rlo) et le facteur de necrose tumorale-alpha (tnf-alpha). Cette etude, realisee apres instillation intratracheale de silice chez le rat, a permis d'etablir une chronologie d'apparition de ces mediateurs, et d'analyser les evenements biochimiques et moleculaires mis en jeu dans l'initiation et le developpement de la silicose. Le traitement, in vivo, par un piegeur de rlo ou un anticorps anti-tnf-alpha montre que (i) les rlo produits par le macrophage alveolaire jouent un role precoce et majeur dans l'initiation de la reponse inflammatoire, (ii) les rlo peuvent etre des messagers intracellulaires controlant l'expression de l'arnm et la synthese du tnf-alpha, et (iii) que cette cytokine proinflammatoire est fortement impliquee dans la pathogenese de la silicose. Par ailleurs, l'utilisation d'un inhibiteur de tyrosine kinase, in vivo, bloque le processus inflammatoire induit par la silice, et inhibe la tyrosine phosphorylation, ainsi que la production des rlo et du tnf-alpha. Ces resultats demontrent l'importance des tyrosine kinases dans le processus d'activation du macrophage par la silice. Dans un second temps, l'effet de l'interleukine-13, recemment proposee comme cytokine anti-inflammatoire et immunomodulatrice a ete etudie, in vitro, sur les macrophages alveolaires de rats silicotiques. L'il-13 peut inhiber la production des rlo et du tnf-alpha par un mecanisme impliquant une tyrosine phosphorylation, une elevation du taux de calcium intracellulaire et d'ampc, et l'activation de la pka. Ce travail permet de progresser dans la connaissance des mecanismes fondamentaux a l'origine du processus inflammatoire et fibrosant, et de fournir des bases suggestives pour de nouvelles therapeutiques dans le traitement de la silicose, et autres pathologies inflammatoires