Les mutants oncogeniques de la sous-unite alpha de la proteine gs associes a des adenomes hypophysaires : analyse des mecanismes moleculaires

Oncogenic mutant of the alpha s subunit of the gs protein associated with pituitary adenomas: analyse of the molecular mechanism

• Auteur / Autrice : Christian Gaiddon
• Direction : Jean-Philippe Loeffler
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1996
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Résumé

En 1989, l'equipe du dr. Bourne identifia des mutations dans un gene susceptible d'etre a l'origine du developpement des tumeurs hypophysaires secretant l'hormone de croissance (gh) ou la prolactine (prl). Le gene incrimine code la sous-unite (gs) de la proteine gs. Cette proteine couple positivement un recepteur membranaire a la voie dependante de l'ampc. Les mutations decouvertes, detruisant la fonction gtpasique de la proteine et la bloquant ainsi dans un etat constitutivement actif, sont equivalentes a celles decrites pour l'oncogene ras. Cette similitude a permis de proposer que le gene gs mute (gs*/gsp) est un oncogene. Cependant, cette hypothese n'est pas en accord avec certaines observations. D'une part, les relais nucleaires de la voie ampc presentent une cinetique d'activation transitoire. D'autre part, la voie de l'ampc generalement inhibe la proliferation cellulaire. Notre objectif a ete la recherche du role des proteines gs* dans le developpement du phenotype tumoral secreteur. Nous avons verifie que les proteines gs* peuvent exercer des effets a long terme et nous avons cherche les mecanismes qui permettent a la voie de l'ampc de reguler la proliferation des cellules somato-lactotropes. Nous avons montre que les proteines gs* modifient l'activite de deux classes de genes: d'une part les genes hormonaux (prl et gh) et d'autre part des genes precoces, c-fos et c-jun, impliques dans l'initiation de la proliferation cellulaire. Nous avons identifie des relais cytoplasmiques et nucleaires, et nous avons verifie que les gs* peuvent exercer leurs effets a long terme. Cette analyse a ete poursuivie par la caracterisation d'un mecanisme tissu-specifique qui permet a la voie de l'ampc de stimuler le cycle cellulaire. Nous montrons que les gs* stimulent l'expression du facteur de transcription pit-1 qui, a son tour, active l'expression de genes impliques dans l'initiation du cycle cellulaire