Etude de la regulation de la biosynthese du cholesterol par des derives endogenes oxydes du cholesterol

Cholesterol biosynthesis regulation by endogenous oxysterols

• Auteur / Autrice : DANIELLE LEVASSEUR
• Direction : Francis Schuber
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1996
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

Mots clés libres

Sciences biologiques fondamentales et appliquees, psychologie

Résumé

Les maladies coronariennes sont la principale cause de mortalite dans les pays industrialises. L'hypercholesterolemie constitue l'un des facteurs de risques majeurs de ces pathologies. L'une des solutions adoptees en therapie consiste a reduire le taux de cholesterol circulant. Parmi les substances hypocholesterolemiantes, les inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa reductase (hmgcoa reductase), enzyme regulatrice principale de la voie de biosynthese du cholesterol, sont les plus employes a ce jour. Cependant l'inhibition de la biosynthese a un stade plus tardif peut etre envisagee. Au laboratoire nous nous sommes interesses a la (3s)-2,3-epoxyde de squalene-lanosterol cyclase (e. C. 4. 5. 99. 7). Dans les cellules hepg2, des inhibiteurs de cette enzyme affectent tres efficacement la biosynthese du cholesterol par un double mecanisme. En effet, on a constate que cette inhibition entraine l'accumulation de (3s)-2,3-epoxyde de squalene et de (3s,22s)-2,3 ;22,23-diepoxyde de squalene. Ce dernier, qui est preferentiellement cyclise en (24s)-24,25-epoxyde de lanosterol, mene de facon ultime a la formation de (24s)-24,25-epoxycholesterol (chlo). Grace a un dosage du taux d'arn messager, nous avons montre que ce compose reprimait la transcription du gene de la reductase. Par la mise en evidence du role de cet oxysterol, nous pouvons affirmer que des inhibiteurs de la cyclase peuvent agir de facon synergique sur la voie de biosynthese: par la diminution de lanosterol forme (produit reactionnel de la cyclase) et par la repression de l'enzyme regulatrice, l'hmgcoa reductase. D'autre part, nous nous sommes interesses a l'influence d'un autre oxysterol sur la biosynthese du cholesterol, le (24s)-24,25-epoxyde de lanosterol, precurseur du chlo. Notre approche nous a amenes a comparer l'action de ces deux oxysterols. Dans le cadre de ce travail, nous avons egalement ete impliques dans l'etude de nouveaux inhibiteurs organofluores de la biosynthese du cholesterol, en collaboration avec le laboratoire reactivite des molecules fluorees dirige par le dr. J. P. Begue