Etude moleculaire de deux maladies dues a des expansions de trinucleotides

Molecular study (analysis) of two diseases caused by unstable expansions of trinucleotide repeats fragile x and huntington's disease

• Auteur / Autrice : Didier Devys
• Direction : J.-L. MAUDEL
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1996
• Etablissement(s) : Strasbourg 1

Résumé

Depuis 1991, des expansions de trinucleotides ont ete retrouvees pour 10 maladies genetiques, alors que ce type de mutation etait inconnu jusqu'alors. Leur mode de transmission presente des caracteristiques tres inhabituelles: biais de transmission parentale des formes les plus severes, augmentation au cours des generations successives du risque de developper la maladie (x fragile) ou de la severite et precocite des manifestations cliniques (anticipation dans la maladie de steinert ou la choree de huntingon). Le syndrome de l'x fragile est du a une expansion instable d'une repetition de trinucleotides cgg, entrainant une perte d'expression du gene fmr1. J'ai etudie les facteurs influencant la transition de premutation (expansion moderee retrouvee chez certains vecteurs normaux) en mutation complete (expansion de tres grande taille responsable des signes cliniques) lors des transmissions maternelles, montrant ainsi que ce risque est directement correle a la taille de la premutation chez la mere. J'ai egalement montre que l'instabilite de la mutation complete est etablie tres tot lors de la vie embryonnaire et est probablement limitee a cette periode. J'ai caracterise la proteine codee par le gene fmr1, et montre qu'elle est absente chez les hommes atteints, alors qu'elle est presente en quantite equivalente chez les individus normaux ou avec premutation. Enfin j'ai etudie la localisation cellulaire et tissulaire de la proteine fmr1 et de ses isoformes resultant d'un epissage alternatif complexe. Ceci nous a permis de mettre en evidence un domaine ayant un role crucial dans la localisation de fmrp. La maladie de huntington est due a une expansion moderee d'une repetition de trinucleotides cag, traduite a partir du gene hd en motif polyq dans la huntingtine. J'ai genere des anticorps contre cette proteine qui permettent de differencier la proteine normale et la proteine mutee