Mise au point de séquences réactionnelles permettant d'accéder au métabolite actif d'un nouvel anticonvulsivant, le D2916

Development of an active metabolite of a new anticonvulsivant, D2916

• Auteur / Autrice : Sylvie Adolphe-Pierre
• Direction : Olivier Lafont
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences pharmaceutiques
• Date : Soutenance en 1996
• Etablissement(s) : Rouen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Oxydants photochimiques

Métabolites

Anticonvulsivants

Résumé

Dans le but de réaliser, à l'échelle industrielle, la synthèse du D3187, métabolite actif d'un nouvel anticonvulsivant, le D2916, l'étude de la sensibilté des méthyles du D2916 à l'oxydation chimique a été entreprise. Ce dernier comporte trois groupements méthyles : deux sont identiques et sont portés par le noyau phényle, le troisième est en position 5 du noyau isoxazole. La régiosélectivité observée avec les oxydants chimiques utilisés est différente de celle qui se manifeste in vivo chez le Rat femelle : la plupart des oxydants ont conduit à une oxydation préférentielle d'un des méthyles aromatiques alors que in vivo l'oxydation a lieu sur le méthyle isoxazolique. La synthèse du D3187 a été réalisée à partir de précurseurs 3-aminoisoxazoles portant en position 5, une fonction susceptible d'être transformée facilement en un groupe hydroxyméthyle. Plusieurs méthodes de synthèse, qui permettent d'obtenir exclusivement les 3­aminoisoxazoles en évitant la formation de leurs isomères 5-aminoisoxazoles, ont été mises au point. L'une d'entre elles a été réalisée à partir d'un 2,4-dicétoester. Elle utilise une double liaison (fonction styryle) comme précurseur de la fonction alcool. L'action de l'hydroxylamine permet d'obtenir l'hétérocycle. Les autres méthodes ont été réalisées à partir de β-cétonitriles. Elles se différencient par les groupements fonctionnels utilisés : un groupe styryle, une fonction alcool protégée facilement hydrolysable et une fonction qui fait l'objet d'un dépôt de brevet et qui doit demeurer secrète. L'action de l'hydroxyurée en milieu basique, sur les éthers d'énol correspondants permet la formation des 3-aminoisoxazoles. Ces méthodes utilisent des réactifs simples et peu coûteux et peuvent permettre ainsi une transposition à l'échelle industrielle.