Conception et synthèse d'inhibiteurs potentiels de la chitine synthétase

Design and synthesis of potential inhibitors of chitin synthetase

• Auteur / Autrice : Claude Mvondo Evina
• Direction : Georges Guillerm
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1996
• Etablissement(s) : Reims

Mots clés

Mots clés contrôlés

Spécialités pharmaceutiques

Résumé

Le développement rationnel de nouveaux antifongiques spécifiques et peu toxiques nécessite d'avoir identifié un récepteur spécifique aux champignons pathogènes. La chitine synthétase impliquée dans la biosynthèse de la membrane des champignons fait partie de ces récepteurs. A partir du mode d'action de l'enzyme nous avons envisagé une nouvelle approche de l'inhibition de la chitine synthétase : synthèse d'inhibiteurs du type analogues de l'état de transition et substrats suicides. Jusqu'ici aucune recherche n'a été développée dans ce sens bien que la chitine synthétase fasse partie des cibles pharmacologiques reconnues et que ses inhibiteurs possèdent tous des propriétés antifongiques intéressantes. La première partie de notre travail a été consacrée a la synthèse d'une polyoxine activée qui porte sur sa structure moléculaire un groupe alkylant latent susceptible de provoquer la formation d'une liaison covalente au niveau du site actif de la chitine synthétase. Les chemins réactionnels que nous avons étudiés pour préparer les deux aminoacides constitutifs de ce peptidonucleoside modèle nous ont conduits à réaliser la première synthèse asymétrique de la polyoxine c à partir de l'uridine et de proposer une nouvelle voie d'accès stéréospécifique a l'acide (+)-polyoxamique à partir de la d-serine (14 étapes). La deuxième partie de notre travail concerne la synthèse d'analogues de l'udp-n-acetylglucosamine devant mimer l'état de charge de l'intermédiaire oxocarbonium suppose intervenir dans le processus catalytique de la chitine synthétase. Deux séries de nucléosides nouveaux analogues de l'udp-n-acetylglucosamine modifié au niveau du groupe pyrophosphate et du sucre, ont été synthétisés en greffant une hydroxypyrrolidine en c-5' à l'uridine par l'intermédiaire de groupes bioisosteres du pyrophosphate