Synthese et proprietes inhibitrices d'un nouvel inhibiteur des phosphoglucose isomerases : l'acide 5-phosphate-d-arabinohydroxamique

Synthesis and inhibition properties of the new phosphoglucose isomerases inhibitor 5-phosphate-d-arabinohydroxamic acid

• Auteur / Autrice : CORINNE BONNETTE
• Direction : A. Gaudemer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 1996
• Etablissement(s) : Paris 11

Résumé

Les phosphoglucose isomerases (pgi) sont des enzymes de la glycolyse qui catalysent l'interconversion reversible du 6-phosphate-d-glucose en 6-phosphate-d-fructose. Chez plusieurs parasites, tels que le plasmodium falciparum et le trypanosoma brucei, seule la glycolyse anaerobie du glucose exogene fournit l'energie necessaire a leur developpement. Dans un but pharmacologique antiparasitaire, nous avons developpe la synthese d'un inhibiteur potentiel analogue de l'etat de transition des pgi: l'acide 5-phosphate-d-arabinohydroxamique. La synthese de ce derive tout a fait nouveau a ete realisee a partir du d-arabinose et requiert une succession de reactions de protection et de deprotection permettant l'introduction selective, d'une part, de la fonction hydroxamate sur le c1, et d'autre part, du groupement phosphate en c5. Cette voie de synthese nous a egalement permis d'obtenir le meilleur inhibiteur connu de la pgi, l'acide 5-phosphate-d-arabinonate. L'etude des proprietes inhibitrices du 5-phosphate-d-arabinohydroxamate nous a permis de mettre en evidence les points suivants: (i) a ce jour, ce compose est le meilleur inhibiteur des phosphoglucose isomerases de muscle de lapin, de levure, de bacillus stearothermophilus et de trypanosoma brucei. Pour la pgi de muscle de lapin, les valeurs de km et ki obtenues a ph 8,0 sont respectivement de 0,0800 nm et 0,0014 mm, (ii) ce pouvoir d'inhibition est fortement dependant du ph, (iii) aucune specificite significative vis-a-vis d'une des pgi etudiees n'a ete observee