Contribution a l'etude neurobiochimique du mecanisme d'action d'une molecule eveillante : le modafinil

Neurochemical study of the mechanism of action of a vigilance-enhancing drug, modafinil

• Auteur / Autrice : Christophe Piérard
• Direction : Charles-Yannick Guézennec
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1996
• Etablissement(s) : Paris 11

Mots clés

Mots clés libres

Sciences medicales

Résumé

Cette etude a permis d'explorer les effets neurobiochimiques d'une molecule eveillante, le modafinil ou (diphenylmethyl)-sulfinyl-2-acetamide, utilisee dans le traitement de la narcolepsie et de l'hypersomnie idiopathique. Deux resultats majeurs ressortent de cette etude: 1) la mise en evidence de l'implication des acides amines excitateurs dans le mecanisme d'action du modafinil: une etude par spectroscopie rmn a montre une augmentation des taux d'asparate et du pool glutamate-glutamine dans le cortex cerebral de rat, apres administration de la drogue. Une etude complementaire par microdialyse a mis en evidence, dans l'espace extracellulaire, une augmentation transitoire moderee, suivie d'une diminution prolongee du taux de glutamate. Il a egalement ete montre une diminution du taux d'aspartate. De surcroit, la microdialyse a permis de confirmer une diminution concomitante de la transmission gabaergique. Les deux experiences precedentes ont ete completees par une etude actographique qui a montre que le modafinil pouvait agir essentiellement comme un antagoniste des recepteurs nmda. 2) une action neuroprotectrice du modafinil contre une agression par un neurotoxique organophosphore majeur, le soman, objectivee d'une part grace a un test autohistoradiographique a l'aide d'un ligand marque des recepteurs 3 (indicateurs de lesions neuronales), et d'autre part a l'aide d'examens de coupes histologiques de structures hippocampiques vulnerables (aires ca1 et ca3). Cette action neuroprotectrice pourrait etre due a l'action antiglutamatergique du modafinil, par diminution de la liberation et/ou activation de la recapture des aae energie-dependante, associee aux proprietes antagonistes des recepteurs nmda. Elle pourrait etre etayee par l'augmentation du debit sanguin cerebral mesuree par debitmetrie laser-doppler