Conception et synthese de benzamides antagonistes des recepteurs dopaminergiques d2 et d3

Design and synthesis of benzamides, antagonists of dopaminergic receptors d2 and d3

• Auteur / Autrice : SLAHEDDINE KEFI
• Direction : Michel Langlois
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1996
• Etablissement(s) : Paris 11

Résumé

La nature de l'activite antipsychotique n'est pas encore clairement definie. Plusieurs types de recepteurs sont susceptibles d'en etre responsables, conjointement ou non. Parmi eux, les recepteurs dopaminergiques de type d#2 se trouvent etre d'excellents candidats. Il apparait alors necessaire de mettre au point des produits avec une bonne affinite et surtout, une bonne selectivite pour chaque sous-type de recepteur. En reprenant le travail realise sur les benzamides en tant qu'antipsychotiques, nous avons synthetise plusieurs analogues du clebopride et du metoclopramide. Certains benzamides ont ete synthetises integrant dans leur structure une quinoleine, un macrocycle ou un cyclopropane. La majorite des 68 produits synthetises montrent une bonne affinite dopaminergique pour les recepteurs d#2 et d#3. De maniere interessante, on constate une amelioration de l'affinite dopaminergique du metoclopramide avec le cis-4-amino-n-(2-diethylamino-1-cyclopropyl)-5-chloro-2-methoxybenzamide 148. La structure active du metoclopramide possederait donc une conformation eclipsee ou gauche de la liaison ethylenediamine. La plupart des produits montrent une meilleure affinite pour le recepteur d2 que pour le recepteur d3. Le maximum de selectivite est obtenu avec le 2,3-dimethoxy-n-(1-cyclohexylmethyl-4-piperidinyl)benzamide 125 qui presente une affinite pour le recepteur d2 40 fois plus importante que pour le recepteur d3. Les recepteurs d2 et d3 ont ete construits par modelisation moleculaire en utilisant la rhodopsine comme structure de reference. A l'aide du benzamide 125, les sites de fixation des deux recepteurs ont ete compares. Cette etude a permis de mettre en evidence l'importance des residus ser163 et phe382 du recepteur d2, ala161 et thr368 du recepteur d3 pour la selectivite des produits entre les recepteurs d2 et d3