Implication de l'integrine alpha v beta 3 dans la malignite du melanome cutane

Involvement of the alpha v beta 3 integrin in cutaneous melanoma malignancy

• Auteur / Autrice : VALERIE GOUON
• Direction : Nelly Kieffer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1996
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

La metastase cancereuse fait intervenir une succession d'evenements de migration cellulaire et de proteolyse de la matrice conduisant a l'invasion des tissus sains par les cellules tumorales. Ce processus complexe implique la participation de molecules d'adhesion, telles que les integrines exprimees a la surface des cellules cancereuses, et de proteases localisees au front d'invasion de la tumeur. Ainsi pour le melanome cutane, qui constitue un modele privilegie pour l'etude du processus metastatique en raison de l'accessibilite aisee des lesions tumorales, une surexpression de l'integrine alpha v beta 3 et des metalloproteinases a ete demontree au cours de l'evolution de la malignite de ce cancer. Dans le but de mieux definir le role de l'integrine alpha v beta 3 dans le processus metastatique du melanome cutane, trois lignees humaines de melanome, ht-144, sk-mel-1 et sk-mel-2, presentant un profil d'expression des integrines et des gelatinases distinct, ont ete etudiees pour leurs capacites invasive in vitro et metastatique in vivo chez la souris nude. L'etude comparative entre les integrines exprimees dans les trois lignees de melanome in vitro et les tumeurs primaires correspondantes obtenues in vivo chez la souris nude, a permis de montrer que l'expression des integrines dans les cellules tumorales est modulee par le microenvironnement. Les cellules ht-144 expriment faiblement l'integrine alpha v beta 3 in vitro par rapport aux deux autres lignees cellulaires, alors qu'in vivo seule la tumeur ht-144 surexprime cette integrine. Cette surexpression de alpha v beta 3 dans la tumeur primaire ht-144 et dans les poumons metastasies par ces cellules a ete correlee au potentiel metastatique de la lignee cellulaire ht-144. L'expression de novo de la metalloproteinase mmp-9, en partie d'origine murine, est apparue egalement dans la tumeur primaire ht-144. L'etude du role fonctionnel de l'integrine alpha v beta 3 dans le caractere malin des cellules tumorales a ete realisee dans le modele cellulaire tumoral d'ovaire de hamster (cho). La transmission d'un signal intracellulaire passant par le domaine cytoplasmique de beta 3 a ete analysee en exprimant dans les cellules cho la chaine beta 3 humaine presentant differentes deletions cytoplasmiques. Les etudes fonctionnelles des clones cho transfectes ont clairement demontre l'existence d'une signalisation via le domaine cytoplasmique de beta 3. Nos resultats indiquent que cette signalisation est impliquee a la fois dans les fonctions d'adhesion, de migration, d'invasion cellulaires in vitro, dans la tumorigenicite chez la souris scid et dans la regulation de l'expression de la mmp-9. Cette notion de modulation de l'expression de la mmp-9 par une signalisation dependante du domaine cytoplasmique de beta 3 est nouvelle et suggere le role modulateur de l'integrine alpha v beta 3 sur l'activite de la mmp-9 dans les cellules de melanome cutane.