Modeles animaux de pathologies humaines liees a des genes du chromosome 21

Animal models of human patologies linked to 21 chromosome genes

• Auteur / Autrice : Daniel Paris
• Direction : J. LONDON
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : SCIENCES MEDICALES
• Date : Soutenance en 1996
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

La trisomie 21 est la plus frequente des anomalies genetiques humaines entrainant un retard mental. Les patients trisomiques 21 presentent un grand nombre d'anomalies qui incluent outre la petite taille et le retard mental, des signes de vieillissement accelere, une involution thymique precoce, et une survenue systematique de lesions cerebrales typiques de la maladie d'alzheimer des la troisieme decade de leur vie. Nous avons entrepris la realisation d'animaux transgeniques surdosant un gene particulier du chromosome 21 humain. Nous avons ainsi obtenu des souris transgeniques surexprimant le gene hsod-1 codant pour la superoxyde dismutase a cuivre et a zinc. Pour l'ensemble des tissus murins analyses excepte le thymus, la quantite de transcrits et l'activite sod-1 augmentent avec l'age chez les animaux temoins et transgeniques hsod-1. Nous avons montre par ailleurs que la sod-1 et la catalase sont exprimees de facon preferentielle dans l'hippocampe chez la souris. Dans le cerveau et le cervelet, nous avons observe que l'activite glutathion peroxydase diminue avec l'age alors que l'activite sod-1 augmente. Dans l'hippocampe les activites sod-1, glutathion peroxydase et catalase restent quasiment stables au cours du vieillissement. Ces souris transgeniques hsod-1 presentent une involution thymique prematuree suggerant que le surdosage du gene hsod-1 dans la trisomie 21 pourrait etre responsable en partie de l'involution thymique prematuree observee chez les patients trisomiques 21. Le surdosage du gene hsod-1 dans le cerveau des souris transgeniques hsod-1 s'avere par contre plutot benefique: protection des neurones dopaminergiques contre la neurotoxicite induite par le mptp et meilleure survie en culture des neurones de l'hippocampe suite a la privation en bfgf