Choc endotoxinique : mecanismes de regulation de la production glomerulaire de tumor necrosis factor alpha

Experimental endotoxemia : mechanisms of regulation of tumor necrosis factor alpha glomerular production

• Auteur / Autrice : BRUNO FOUQUERAY
• Direction : Laurent Baud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1996
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Le tumor necrosis factor-alpha (tnf-) est responsable de la majorite des effets du choc endotoxinique mais son role dans la constitution des lesions renales est mal connu. Cette these regroupe quatre etudes dont le but a ete de preciser l'origine cellulaire du tnf dans le glomerule, et surtout les mecanismes responsables du controle de sa synthese. Au cours du choc endotoxinique experimental chez le rat, les cellules glomerulaires residantes contribuent a la synthese renale de cytokines qui comprend le tnf- puis l'interleukine-6 sans generation intermediaire d'il-1. Cette synthese de cytokines est susceptible de modifier l'hemodynamique glomerulaire et l'equilibre de la reaction inflammatoire soit directement, soit par la synthese en cascade d'autres mediateurs de l'inflammation. Le tnf- synthetise est exprime a la membrane des cellules mesangiales de rat avant d'etre libere dans le milieu par un mecanisme faisant intervenir les derives reactifs de l'oxygene. Ceux-ci facilitent la liberation systemique du tnf- et peuvent ainsi concourir a l'aggravation des lesions observees. Le tnf- etant pyrogene, nous avons ensuite analyse in vitro le role du choc thermique sur la production de tnf- par les macrophages tissulaires en particulier glomerulaires et les monocytes circulants. Les resultats indiquent que l'elevation de temperature limite la liberation de tnf- par ces cellules. Il s'agit d'un effet portant sur l'expression du gene et lie a l'induction de proteines du choc thermique. L'interleukine-10 inhibe la production de cytokines proinflammatoires par les monocytes/macrophages. Nous avons mis en evidence sa synthese par les cellules mesangiales de souris exposees au lps et montre que de facon autocrine et paracrine, elle inhibe la liberation de tnf-. La surexpression glomerulaire d'interleukine-10 peut donc representer un mode de controle de la production locale de tnf- dans les situations ou le role toxique de cette cytokine a ete demontre.