Identification du gene de cadasil

Identification of the gene responsible for cadasil

• Auteur / Autrice : Anne Joutel
• Direction : Elisabeth Tournier-Lasserve
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1996
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Les accidents vasculaires cerebraux representent la 1ere cause de morbidite et la 3eme cause de mortalite dans les pays occidentaux. Quarante pour cent d'entre eux restent sans cause malgre un bilan approfondi. Notre equipe avait identifie un nouveau syndrome autosomique dominant, cadasil, responsable d'infarctus cerebraux recidivants et de lesions diffuses de la substance blanche cerebrale, et evoluant vers une demence. Cette affection est sous tendue par une arteriopathie non amyloide et non arteriosclereuse affectant principalement les arterioles de la substance blanche profonde et des noyaux gris centraux. Pour avancer dans la comprehension des mecanismes physiopathogeniques de cette affection, la strategie choisie a ete celle de l'identification du gene mute par les methodes de la genetique inverse. Nous avons dans un premier temps localise le gene de cadasil sur le bras court du chromosome 19. Cette localisation a permis la mise au point d'un test diagnostique qui a permis de preciser tous les phenotypes cliniques de cadasil, en particulier de montrer que la migraine avec aura etait frequente chez les patients porteurs de l'haplotype malade. Cette observation nous a conduit a tester l'implication du gene de cadasil dans la migraine hemiplegique familiale (mhf). Nous avons montre qu'un gene de la mhf etait lie au locus de cadasil, suggerant que ces 2 affections pourraient etre alleliques. Puis nous avons entrepris le clonage positionnel du gene de cadasil. Nous avons successivement i) demontre l'homogeneite genetique de cadasil et reduit la taille de l'intervalle de positionnement a moins d'1 centimorgan ii) etabli la carte physique de la region d'interet iii) identifie dans cette region 13 nouveaux genes potentiels et enfin iv) identifie dans l'un de ces genes, le gene notch3, candidat par sa position et sa fonction, des mutations deleteres segregeant avec le phenotype malade, suggerant tres fortement que notch3 etait la proteine mutee responsable du phenotype cadasil. L'objectif de notre travail est maintenant l'elucidation des mecanismes qui conduisent des mutations de notch3 au phenotype de cadasil. Nous beneficions pour cela des connaissances acquises sur la voie de signalisation notch/lin12 dans d'autres especes. Ces resultats ouvrent, par ailleurs, un champ nouveau d'investigation sur cette voie de signalisation impliquee jusqu'alors dans le developpement et la carcinogenese