Reactivite chimique des taxoides. Modifications structurales des cycles a et d

Chemical reactivity of taxoids. Structural modifications of a and d rings

• Auteur / Autrice : RAPHAELE MARDER-KARSENTI
• Direction : Daniel Guenard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 1996
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Le taxol (paclitaxel), considere comme l'un des meilleurs agents anticancereux developpe recemment, a ete isole la premiere fois d'un if du pacifique, taxus brevifolia. Le taxol, comme le taxotere (docetaxel), analogue synthetique, sont actuellement prepares, pour satisfaire les besoins cliniques, par hemisynthese a partir de la 10-desacetylbaccatine iii, precurseur non cytotoxique isole des feuilles d'un if europeen, taxus baccata. Ces deux taxoides possedent un mecanisme d'action original sur les microtubules. De nombreuses etudes chimiques ont ete realisees dans le but de comprendre les relations de structure-activite et de developper de nouvelles drogues. Les travaux presentes dans cette these concernent la modification des cycles a (reduction de la double liaison) et d (oxetane). La double liaison c-11,12 de la 13-oxo, 10-desacetylbaccatine iii, a ete reduite avec un tres bon rendement par le zinc en milieu basique. La diminution de l'activite des composes dont la double liaison est reduite est attribuee a la perte de la conformation active de la molecule, due au changement d'orientation de la chaine laterale en c-13. L'importance de la chaine laterale est reconnue depuis longtemps. Cette etude a permis de montrer que son positionnement est egalement crucial pour que l'activite soit conservee. Le role du cycle oxetane n'est pas clairement etabli. Dans le but de preparer de nouveaux analogues modifies au niveau de ce site, nous avons etudies differentes methodes d'ouverture du cycle d. Les derives obtenus ont ete utilises comme precurseurs. Pour la premiere fois, un derive de la 10-desacetylbaccatine iii, portant un hydroxyle de configuration beta en c-5 (identique a la configuration de l'oxetane) a ete prepare. La nature de l'heteroatome du cycle d a ete modifiee en formant une azetidine a la place de loxetane. Au cours de cette etude des produits de rearrangements du noyau taxane ont aussi ete caracterises