Etude de la pharmacocinetique de population et de l'efficacite du midazolam pour la sedation du nouveau-ne en reanimation : particularites du developpement des medicaments chez le nouveau-ne

Population pharmacokinetics and efficacy of midazolam for sedation of neonates in the intensive care unit: issues of drug development in the neonate

• Auteur / Autrice : PASCALE BURTIN
• Direction : Evelyne Jacqz-Aigrain
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1996
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Le midazolam, benzodiazepine hydrosoluble de demi-vie breve chez l'adulte, a ete utilise depuis plusieurs annees comme sedatif dans les unites de reanimation neonatale en l'absence d'etude clinique, constituant un orphelin therapeutique. Ce travail presente un programme de developpement clinique du midazolam en neonatologie comprenant des etudes pharmacocinetiques preliminaires suivies d'une etude de pharmacocinetique de population multicentrique, et d'un essai therapeutique controle contre placebo a des posologies derivees des etudes cinetiques. L'etude de population a inclu 531 mesures de concentration du midazolam obtenues chez 187 nouveau-nes de 26 a 42 semaines d'age gestationnel (ag) et de 0 a 10 jours d'age post-natal. L'analyse cinetique par la methode nonmem a revele une clairance moyenne par kg de poids de 6 a 10 fois plus faible que chez l'adulte, et une large variabilite interindividuelle. La clairance augmente en moyenne de 60% au-dela de 39 semaines d'ag et diminue de 30% chez les nouveau-nes necessitant un support inotrope. L'essai therapeutique a ete realise chez 46 nouveau-nes intubes-ventiles, utilisant un score de comportement adapte au nouveau-ne. Il a montre un effet sedatif significatif du midazolam par rapport au placebo, pour des concentrations plasmatiques moyennes de 650 ng/ml, ce sans effet secondaire attribue au midazolam. Des recommandations posologiques sont proposees. Ce travail montre la faisabilite d'une demarche rationnelle d'etude d'un medicament chez le nouveau-ne. L'interet et les limites de la pharmacocinetique de population dans ce contexte sont discutes, ainsi que les perspectives pour le developpement des medicaments dans cette classe d'age