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Thèse soutenue

Synthese diastereoselective d'acides amines alpha-methyles. Couplage en phase solide, application aux analogues de la substance p

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Auteur / Autrice : MIMOUN AYOUB
Direction : Solange Lavielle
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie
Date : Soutenance en 1996
Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

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Dans ce travail, nous decrivons une synthese diastereoselective d'acides amines c-methyles. Cette strategie est basee sur l'alkylation de precurseurs chiraux derives d'acides amines portant sur leur fonction acide, le 10,2-bornane sultame comme inducteur de chiralite. La fonction amine est protegee sous forme de base de schiff. Plusieurs conditions d'alkylation ont ete examinees (nature de la base, solvant et cosolvant). La relation entre la configuration absolue du sultame et celle de l'-methyl acide amine obtenu a ete etablie. Ainsi la c-methylation d'un precurseur porteur du (-)-sultame conduit a l'acide amine -methyle de configuration s. Inversement, la c-methylation d'un precurseur porteur du (+)-sultame conduit a l'acide amine -methyle de configuration r. Pour etre appliquee industriellement, cette voie de synthese a necessite certaines modifications et, dans certains cas, nous avons du trouver de nouvelles conditions reactionnelles. L'inducteur sultame peut maintenant etre synthetise a l'echelle de plusieurs kilogrammes. Les etapes suivantes ont egalement ete etudiees. Les methodes classiques de couplage peptidique en phase solide pour coupler ces acides amines -methyles se sont averees peu concluantes. Cependant, la silylation de la fonction amine de l'acide amine sur la resine, permet de coupler aisement le boc--methyl acide amine prealablement active par le couple dcc/hobt. De meme pour introduire l'acide amine suivant la fonction amine de l'acide amine -methyle doit etre silylee. Des analogues -methyles de la substance p ont ainsi ete obtenus. Leurs proprietes pharmacologiques et structurales ont ete analysees