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Thèse soutenue

Glutathion conjugaison et toxicité hépatique et rénale du chlorure de vinylidène

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Auteur / Autrice : Laurent Cavelier
Direction : Jacques de Ceaurriz
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacie
Date : Soutenance en 1996
Etablissement(s) : Nancy 1

Résumé

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L'étude des mécanismes d'action de la toxicité de certains haloalcènes révèlent que les enzymes impliquées dans le métabolisme des thioconjugués du glutathion peuvent contribuer à la génération d'espèces chimiques réactives. Les données acquises récemment sur le métabolisme et la toxicité hépatique et rénale du chlorure de vinylidène chez le rat et la souris révèlent que ses principales voies de biotransformation sont dépendantes du glutathion. Ainsi, le méthylthioacétylaminoéthanol, métabolite urinaire identifié chez le rat, serait formé à partir du glutathionylthioacétylaminoéthanol, conjugué glutathion d'un dérivé éthanolamine issu du métabolisme de phase 1 du chlorure de vinylidène. Afin de vérifier l'existence de cette voie et d'évaluer sa contribution au processus de bioactivation du chlorure de vinylidène, un modèle d'étude en aigu des effets hépatotoxiques et néphrotoxiques a été développé chez le rat et la souris. Ce modèle a servi, d'une part, au niveau toxicodynamique, à l'évaluation du rôle des enzymes du métabolisme des thioconjugués du glutathion dans la toxicité du chlorure de vinylidène et, d'autre part, au niveau toxicocinétique, à la détermination de la toxicité de ses thioconjugués en relation à l’excrétion urinaire du méthylthioacétylaminoéthanol. Les résultats obtenus mettent en évidence: -la contribution de certaines enzymes du métabolisme des thioconjugués du glutathion et notamment de la β- lyase à la toxicité hépatique et rénale du chlorure de vinylidène. - l' existence d'une voie de dégradation du glutathionylthioacétylaminoéthanol conduisant à l'excrétion urinaire du méthylthioacétylaminoéthanol. - la non-toxicité du gl utathionylthioacétyl aminoéthanol et du N-acétylcystéinylthioacétylaminoéthanol. - le caractère non déterminant des réactions de méthylation dans la néphrotoxicité du chlorure de vinylidène chez la souris. En regard des nos connaissances actuelles sur le sujet et des résultats obtenus dans le cadre de cette étude, il apparaît légitime de penser que la voie de dégradation du glutathionylthioacétylaminoéthanol conduisant à l’excrétion urinaire du méthylthioacétylaminoéthanol constitue une voie de détoxication du chlorure de vinylidène.