Recherche de nouveaux groupements bioreversibles pour masquer les charges internucléosidiques des oligonucléotides antisens. Etude de l'environnement du phosphore internucléosidique le plus adapté à l'approche pro-oligonucléotide

Design of new bioreversible protecting groups for the masking of intenucleoside charges in oligonucleotides. Search for the most suitable phosphorus environment for the pro-oligonucleotide approach

• Auteur / Autrice : Nathalie Mignet
• Direction : Bernard Rayner
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique, minérale, industrielle
• Date : Soutenance en 1996
• Etablissement(s) : Montpellier 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Phosphodiestérases des nucléotides cycliques

Estérases

Inhibiteurs

Synthèse protéique

Cellules -- Perméabilité

Emploi en thérapeutique

Acides nucléiques antisens

Oligonucléotides

Résumé

Dans le but d'ameliorer la penetration cellulaire des oligonucleotides antisens, nous avons envisage le masquage bioreversible de leurs charges internucleosidiques. Nous avons developpe deux aspects de cette approche dite pro-oligonucleotide. D'une part, la synthese de groupements bioreversibles, derives soit de l'acide glucuronique, soit de l'acide aminobutyrique, susceptibles d'etre reconnus par des esterases cellulaires afin de liberer l'oligonucleotide demasque dans la cellule. D'autre part, l'etude de l'environnement du phosphore internucleosidique et du carbonyle du groupement bioreversible les plus adaptes a cette approche. Nous avons montre que les dithymidines modeles dont l'atome de phosphore est doublement lie a un atome de soufre et dont la fonction du groupement bioreversible est un thioester presentent les meilleures proprietes, c'est-a-dire stabilite en milieu extracellulaire et demasquage rapide en milieu intracellulaire