Synthèse de dérivés monoramifiés du cyclomaltoheptaose : étude de leurs propriétés d'inclusion par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire : application à la solubilisation de substances d'intéret pharmacologique

Synthesis of monosubstituted derivatives of the cyclomaltoheptaose. Study of their inclusion capacity using nmr spectroscopy ; application to the solubilisation of drugs

• Auteur / Autrice : Valérie Lainé Descamps
• Direction : Jacques Defaye
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 1996
• Etablissement(s) : Université Joseph Fourier (Grenoble ; 1971-2015)

Mots clés

Mots clés libres

Sciences medicales

Pharmacologie

Traitements medicamenteux

Cyclodextrine

Compose inclusion

Oligoside

Inhibiteur thromboagregation

Solubilisation

Synthese chimique

Cible

Complexation

Ginkgolide b

Fr

Cyclodextrin

Inclusion compound

Oligosaccharide

Antiplatelet agent

Solubilization

Chemical synthesis

Target

Complexation

Résumé

Les cyclodextrines presentent la particularite d'inclure, dans leur cavite hydrophobe, des molecules insolubles dans l'eau. Or, certains antithrombotiques, insolubles dans les milieux aqueux, ne peuvent etre administres par voie parenterale. Notre objectif etait la solubilisation de ces composes par formation de complexes d'inclusion avec des derives du cyclomaltoheptaose. Nous avons synthetise des composes monoramifies en c-6 par des groupements de type thioglycosyle dans le but d'ameliorer la solubilite dans l'eau de la cyclodextrine d'origine tout en diminuant son pouvoir hemolytique. Les capacites d'inclusion de la 6#i-s-alpha-maltosyl-6#i-thiocyclomaltoheptaose et de la 6#i-s-(2-acetamido-2-desoxy-alpha-d-glucopyranosyl)-6#i-thiocyclomaltoheptaose ont ete evaluees par spectroscopie de rmn. Ces cyclodextrines monoramifiees conservent les capacites d'inclusion de la cyclodextrine d'origine. Dans le cas de complexations de type i, une legere baisse de la constante apparente de formation du complexe est largement compensee par le gain en solubilite. L'etude par spectroscopie de rmn de la solubilisation du ginkgolide b a designe la 6#i-s-alpha-maltosyl-6#i-thiocyclomaltoheptaose comme etant la mieux adaptee a la solubilisation et a la protection des lactones de la forme active du ginkgolide b. Nous avons aussi aborde, dans ce travail, le probleme du ciblage, c'est a dire le transport de la molecule incluse directement vers son site d'action. Cela necessite l'introduction sur la cyclodextrine d'un signal de reconnaissance, qui pourrait etre un analogue du motif pentasaccharidique de l'heparine dans le cas de l'inclusion d'antithrombotiques. Dans cette optique, nous avons prepare la 6#i-s-(2-desoxy-2-sulfoamido-alpha-d-glucopyranosyl)-6#i-thiocyclomaltoheptaose dont le substituant correspond a la premiere unite du motif pentasaccharidique