Recherche Avancée

Thèse soutenue

Rôle de l'Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3 (IGFBP-3) dans la prolifération autocrine des cellules PC-3 dérivées d'un adénocarcinome prostatique humain : implication de protéases

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Auteur / Autrice : Patricia Angelloz-Nicoud
Direction : Michel Binoux
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Génie enzymatique, bioconversion et microbiologie
Date : Soutenance en 1996
Etablissement(s) : Compiègne
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences pour l'ingénieur (Compiègne)

Résumé

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La lignée PC-3 dérivée d'un adénocarcinome prostatique humain a la capacité de proliférer en l'absence de tout facteur ajouté. Cette prolife��ration autocrine importante est due, au moins en partie, aux Insulin-like Growth Factors sécrétés (essentiellement IGF-II). Outre les IGFs, ces cellules sécrètent plusieurs de leurs protéines de liaison, les IGFBP-2, -3, -4 et -6. Les IGFBPs régulent l'action cellulaire des IGFs le plus souvent en l'inhibant, parfois en la potentialisant. L'IGFBP-3 ajoutée au milieu de culture des cellules PC-3 stimule leur prolifération, et notre objectif a été d'en déterminer le mécanisme. Nous avons montré que cet effet mitogène implique les IGFs de deux façons : - 1) l'IGFBP-3 a la propriété d'adhérer à la surface cellulaire, ce qui lui permet de concentrer l'IGF qui lui est associé à proximité de son récepteur. - 2) elle subit une dégradation limitée sous l'effet de la plasmine générée au contact des cellules. Cette altération structurale favorise la dissociation de l'IGF lié et son accès au récepteur, provoquant ainsi une stimulation de la prolifération. Nous avons pu démontrer la réalité de ce phénomène aussi bien pour l'IGFBP-3 exogène que pour celle sécrétée par les cellules. La reproduction in vitro de la protéolyse limitée de l'IGFBP-3 recombinante par la plasmine, rend compte du phénomène de potentialisation observé. En effet, le principal fragment protéolytique correspondant aux deux-tiers N-terminaux de la protéine n'a qu'une affinité très faible pour les IGFs et stimule la prolifération des cellules PC-3. Un autre fragment encore incomplètement caractérisé et ayant une affinité nulle pour les IGFs, se comporte en inhibiteur de la croissance, ce qui suggère une action intrinsèque. Il résulte de nos données que la modulation par l'IGFBP-3, de l'action mitogène des IGFs sur les cellules PC-3, est en rapport avec sa protéolyse limitée et met en jeu des domaines distincts de la protéine. Compte tenu de la sécrétion accrue de protéases par les cancers prostatiques, les phénomènes observés dans la lignée PC-3 pourraient contribuer in vivo aux processus invasif et métastatique.