Developpement de radioligands utilisables in vivo dans le cadre des pathologies neurodegeneratives et cardiomyopathiques : etude d'antagonistes neurokininergiques de type nk-1 et muscariniques de type m2 chez le rongeur

Development of radioligands usable in vivo in neurodegenerative and cardiomyopathic diseases: studies of nk-1 neurokinin and m2-nuscarinic receptor antagonists, in rodents

• Auteur / Autrice : PATRICK MICKALA
• Direction : François Dauphin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1996
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés libres

Sciences medicales

Résumé

Nous avons etudie la pharmacocinetique sanguine, le metabolisme, la distribution tissulaire et intra-cerebrale ainsi que les caracteristiques de liaison in vivo d'un antagoniste non peptidique des recepteurs nk-1 marque au carbone-11 (11c cp96,345) de deux antagonistes trities selectifs des recepteurs muscariques m2 (3h af-dx 116 et 3h af-dx 384), chez le rongeur anesthesie. Nous avons montre que, malgre un passage de la barriere hemato-encephalique, le (11c) cp96,345 ne presente pas toutes les proprietes requises pour l'etude des recepteurs nk-1 en tep du fait principalement d'une liaison specifique difficilement detectable in vivo. L'etude des caracteristiques de liaison de l'(3h) af-dx 116 ainsi que l'(3h) af-dx 384 chez le rat, bien qu'ayant montre une selectivite in vivo pour les sites de liaison m2 avec ses deux radiotraceurs, leur utilisation semble neanmoins etre adaptee pour des etudes au niveau du cur (organe de reference pour ces sites de liaison) plutot qu'au cerveau (organe cible de notre etude). Ensuite, nous avons suivi le devenir des recepteurs muscariniques m2 a la fois sur un modele de degenerescence cholinergique basalo-corticale et de cardiomyopathie spontanee du hamster syrien. Nous avons montre chez le rat, 12 jours apres lesion neurochimique de la si, une reduction de la densite des recepteurs muscariniques m2 mais pas des recepteurs muscariniques totaux dans les aires corticales fronto-parietales et cingulaires de facon parallele a l'activite chat. Chez le hamster syrien (bio 14. 6) cardiomyopathe, nous avons montre une reduction precoce et importante de la densite des recepteurs m2 sans modification de kd au niveau cardiaque alors que les recepteurs 1-adrenergiques semblent etre preserves