Nouvelles voies de synthèse des 2-désoxy-4-thio-D et L-pentofuranose et de 3'-azido-2', 3'-didésoxy-4'-thionucléosides

New synthetic routes to 2-deoxy-4-thio-d- and l-pentofuranoses and 3'-azido-2', 3'-dideoxy-4'-thionucleosides

• Auteur / Autrice : Noureddine Fahmi
• Direction : Gino Ronco
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 1996
• Etablissement(s) : Amiens

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie organique

Nucléosides antiviraux

Mots clés libres

Thiodésoxyribose

Azidothiothymidine

Hétérocyclisation

Résumé

Le but de ce travail est la synthèse d'antiviraux de type 2'-désoxy-4'-thionucléosides et leurs analogues 3'-azido ou l'atome d'oxygène du cycle glucidique est remplacé par un atome de soufre. Ce choix résulte du fait que certains 4'-thionucléosides présentent d'intéressantes activités biologiques et une plus grande stabilité vis-à-vis d'enzymes catabolisant la liaison glycosidique. La première partie décrit la préparation de dérivés du 3-azido-2, 3-didésoxy-4-thio-d-érythro-pentofuranose obtenus à partir du D-xylose en 13 ou 14 étapes (rdt. Global=2,5%). Le groupement azido est introduit à un stade précoce de la synthèse selon une réaction de Mitsunobu. La condensation de bases pyrimidiques (thymine, 5-halogénouracile) sur les thiosucres par la méthode de Vorbruggen conduit aux 3'-azido-2', 3'-didesoxy-4'-thionucléosides (rdt=7 à 20%) et aux anomères avec des rendements du même ordre. La seconde partie relate une stratégie, plus générale, à partir du L-arabinose. Elle permet la préparation de dérivés du 2-désoxy-4-thio-D-érythro-pentofuranose et leurs analogues 3-azido en 10 étapes avec des rendements respectifs de 17 et 15%. La réaction d'hétérocyclisation, à partir du dérivé clé : le dibenzyl dithioacétal du 3,5-di-O-benzoyl-2-désoxy-L-thréo-pentose, conduit soit directement au thiosucre de la série D avec le systeme CDP/I2/imidazole, soit en deux étapes (iodation, cyclisation) au thiosucre de la série L avec le système PPH3/I2/imidazole. L’étude RMN réalisée sur les thiosucres et leurs dérivés nucléosidiques a permis d'attribuer les configurations anomériques et de montrer les limites des règles empiriques de Hudson fondées sur le signe des pouvoirs rotatoires. Les structures des 3'-azido-2', 3'-didésoxynucleosides ont été confirmées par spectrométrie de masse (FAB/MS).