La chromogranine a : un regulateur du systeme immunitaire cerebral

Chromogranin a: a regulator of the brain immune system

• Auteur / Autrice : LAURENT TAUPENOT
• Direction : Dominique Aunis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées
• Date : Soutenance en 1995
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Résumé

La chromogranine a (cga) est un composant majeur et ubiquitaire des granules de secretion des cellules endocrines et neuronales. Elle semble participer a la biogenese du granule de secretion et pourrait exercer un role prohormonal de type paracrine/autocrine. Une methode de production de la cga humaine a ete developpee dans escherichia coli. La cga humaine recombinante (cgahr) a ete purifiee jusqu'a homogeneite et un anticorps polyclonal contre la proteine a ete genere et caracterise in situ. L'activite biologique de la cgahr en terme d'activite vasculaire a ete examinee ex vivo chez l'homme. Les fragments vasostatine-i et vasostatine-ii derives de la cgahr, inhibent la vasoconstriction de la veine saphene humaine induite par l'endotheline-1. Au regard des concentrations locales de cga particulierement elevees dans certaines zones du cerveau, l'effet de la cga a ete etudie sur le processus d'activation des cellules microgliales. La cgahr et la cga bovine naturelle modulent l'etat d'activation de la microglie et cette activation est sensiblement differente de celle induite par le lipopolysaccharide bacterien lps. La cga induit un changement morphologique de la microglie distinct de celui genere par le lps. Le lps stimule un rearrangement du cytosquelette d'actine essentiellement localise dans la region perinucleaire alors que la cga donne naissance a une region subcorticale riche en actine. Les effets de la cga et du lps s'accompagnent d'une variation rapide et transitoire de la concentration cytosolique de calcium dont l'origine est vraisemblablement intracellulaire. L'effet de la cga est le reflet d'une activation de la microglie comme en temoigne l'induction du systeme enzymatique no-synthase. Cette augmentation de la production de no semble modulee par une ou plusieurs tyrosine kinases cytosoliques. La maturation proteolytique de la cga n'est pas requise pour son effet immunomodulateur, qui pourrait etre du a un domaine accessible de la proteine correspondant a sa partie n-terminale. L'ensemble de nos resultats suggere une nouvelle fonction biologique de la cga au sein du systeme immunitaire cerebral