Thèse soutenue

Analyse moleculaire du role des mecanismes de diversite jonctionnelle des regions variables d'immunoglobulines dans la specificite des autoanticorps. Contribution a l'etude de la selection des clones b autoreactifs

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Auteur / Autrice : Thierry Martin
Direction : Jean-Louis Pasquali
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées
Date : Soutenance en 1995
Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Résumé

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La generation des autoanticorps (autoac) semble etre essentiellement le fait d'un repertoire restreint de genes de region variable (v) frequemment surexprimes dans les repertoires foetal et neonatal. Les cellules b de ces repertoires expriment tres souvent des autoac dits naturels, de faible affinite et polyreactifs. Ces derniers sont generalement codes par des genes v en configuration germinale, tandis que les autoac isoles au cours des maladies autoimmunes sont souvent derives de genes presentant des mutations somatiques avec une distribution suggerant une selection antigenique. Le caractere autoreactif du repertoire pre-immun pourrait n'etre qu'une consequence de l'utilisation genetiquement programmee de ces genes. Ces modeles, restreignant la production des autoac a l'utilisation de certains genes v, sous-estiment la contribution des mecanismes de diversification jonctionnelle a l'origine des cdr3. Afin d'etudier ceci, nous avons construit un systeme polyvalent d'expression des ac humains in vitro. Des experiences de permutation de chaines lourdes et de mutagenese dirigee demontrent que la specificite d'un autoac naturel code par les genes v#h51pl et humkv325, depend de maniere critique de sequences generees aleatoirement au cours du rearrangement v#h-d-j#h. Ceci suggere que la frequente expression d'autoac par les cellules du repertoire pre-immun n'est pas la simple consequence de l'utilisation de certains genes v mais plutot le resultat d'une selection. Par ailleurs, l'analyse des chaines k de facteurs rhumatoides au cours de la polyarthrite rhumatoide, montre que celles-ci presentent souvent un ou deux acides amines additionnels a la jonction vk-jk, en partie suite a une addition-n. Cependant des travaux complementaires indiquent que cette propriete n'est pas une particularite des fr ou des autoac et que l'addition-n joue un role significatif dans les rearrangements de chaines k humaines. De plus, des experiences de mutagenese dirigee montrent que la jonction vk-jk ne contribue pas significativement a la specificite d'un fr naturel polyreactif